Les humains et la levure de boulanger ont plus en commun qu’il n’y paraît, notamment un mécanisme important qui permet de garantir que l’ADN est copié correctement, rapporte une paire d’études publiées dans les revues Science et Actes de l’Académie nationale des sciences.
Les résultats visualisent pour la première fois un complexe moléculaire, appelé CTF18-RFC chez l’homme et Ctf18-RFC chez la levure, qui charge une « pince » sur l’ADN pour empêcher des parties du mécanisme de réplication de tomber du brin d’ADN.
Il s’agit de la dernière découverte des collaborateurs de longue date Huilin Li, Ph.D., de l’Institut Van Andel, et Michael O’Donnell, Ph.D., de l’Université Rockefeller, pour faire la lumière sur les mécanismes complexes qui permettent le passage fidèle de l’information génétique de génération en génération de cellules.
« La copie exacte de l’ADN est fondamentale pour la propagation de la vie », a déclaré Li. « Nos découvertes ajoutent des pièces clés au puzzle de la réplication de l’ADN et pourraient améliorer la compréhension des problèmes de santé liés à la réplication de l’ADN. »
La réplication de l’ADN est un processus étroitement contrôlé qui copie le code génétique, permettant ainsi à ses instructions d’être transmises d’une génération de cellules à la suivante. Dans des maladies comme le cancer, ces mécanismes peuvent échouer, entraînant une réplication incontrôlée ou défectueuse aux conséquences dévastatrices.
À ce jour, au moins 40 maladies, dont de nombreux cancers et maladies rares, ont été liées à des problèmes de réplication de l’ADN.
Le processus commence par la décompression de la structure en échelle de l’ADN, ce qui donne deux brins appelés brin principal et brin secondaire. Une équipe de construction moléculaire assemble ensuite les moitiés manquantes des brins, transformant une seule hélice d’ADN en deux. Une grande partie de ce travail incombe aux enzymes appelées polymérases, qui assemblent les éléments constitutifs de l’ADN.
Cependant, les polymérases ne parviennent pas à rester seules sur le brin d’ADN. Elles ont besoin de CTF18-RFC chez l’homme et de Ctf18-RFC chez la levure pour enfiler une pince en forme d’anneau sur le brin principal d’ADN, et d’un autre chargeur de pince appelé RFC chez l’homme et la levure pour enfiler la pince sur le brin retardataire. La pince se ferme alors et signale aux polymérases qu’elles peuvent commencer à répliquer l’ADN.
À l’aide de microscopes cryoélectroniques de haute puissance, Li, O’Donnell et leurs équipes ont révélé des facettes jusqu’alors inconnues des structures des chargeurs de pinces à brin principal, notamment un « crochet » qui force la polymérase du brin principal à lâcher le nouveau brin d’ADN afin qu’il puisse être reconnu par le chargeur de pinces.
Cette distinction représente une différence clé entre les fonctions du chargeur de pince à brin principal (CTF18-RFC) et du chargeur de pince à brin retardé (RFC) et éclaire un aspect important des différents mécanismes de duplication de l’ADN sur les brins principal et retardé.
Enfin, l’étude a permis d’identifier des caractéristiques communes entre les chargeurs de brins principaux de levure et d’humain, ce qui démontre un lien évolutif entre les deux. Cette découverte souligne la valeur de la levure en tant que modèle puissant mais simple pour l’étude de la génétique.
Plus d’information:
Zuanning Yuan et al, Mécanisme de chargement de PCNA par Ctf18-RFC pour la synthèse du brin principal d’ADN, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adk5901. www.science.org/doi/10.1126/science.adk5901
Qing He et al, Cryo-EM révèle un processus de chargement PCNA presque complet et des caractéristiques uniques du chargeur de pince alternatif humain CTF18-RFC, Actes de l’Académie nationale des sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2319727121