Une étude du Massachusetts Institute of Technology (MIT) publiée dans la revue Nature a fourni de nouvelles preuves de la façon dont certains neurones et certaines connexions du cerveau deviennent plus vulnérables au développement de la maladie d’Alzheimer. De plus, les nouveaux travaux révèlent des facteurs qui rendent certaines personnes plus résilientes, même lorsque les processus neurodégénératifs commencent. Pour identifier des cibles thérapeutiques potentielles, les chercheurs ont comparé l’expression de gènes dans différentes régions du cerveauchez les personnes avec ou sans la maladie.
Bien que toutes les cellules cérébrales contiennent le même ADN, ce qui les différencie en termes d’identité et de fonction est l’expression de gènes individuels. Grâce à de nouvelles méthodes informatiques, les chercheurs ont pu analyser les changements dans l’expression génétique de plus de 1,3 million de cellules de 70 types différents. Ceux-ci ont été répartis dans six régions cérébrales cartographiées à partir d’échantillons de 48 donneurs de tissus, dont 26 étaient décédés avec un diagnostic de maladie d’Alzheimer et 22 autres n’avaient pas souffert de la maladie. Cela a permis une comparaison sans précédent à ce jour.
Les premiers signes de pathologie amyloïde et de perte de tissu neuronal qui accompagnent la maladie d’Alzheimer surviennent dans des régions du cerveau axées sur la mémoire, comme la hippocampe et la cortex entorhinal. Les chercheurs ont pu déterminer qu’un type de neurone excitateur – responsable de la transmission des informations des organes sensoriels au système nerveux central – était trouvé dans une bien moindre mesure dans ces zones chez les patients atteints de la maladie. Le déficit de ce neurone est lié à de moins bonnes performances aux tests de capacités cognitives, ainsi qu’à la perturbation du circuit neuronal cette forme et la protéine qu’ils transportent, reelin.
Reelina est le protagoniste de l’un des cas les plus surprenants d’Alzheimer : celui d’un homme en Colombie qui a souffert d’une variante prématurée de la maladie mais qui est resté pendant 20 ans sans s’aggraver. Aujourd’hui, la nouvelle étude relie la perte des neurones qui produisent cette protéine au déclin cognitif. La conclusion, affirment les chercheurs, est que le cerveau bénéficie du reelin, mais que la maladie d’Alzheimer peut détruire le cerveau. cellules cérébrales qui le fabriquent.
D’autres patients ont cependant conservé ces neurones, ce qui est lié à la résilience, c’est-à-dire la préservation des capacités cognitives malgré la maladie. Pour confirmer ces résultats, l’équipe a examiné des échantillons de tissus provenant des deux groupes de cerveaux humains et les a comparés à des cerveaux de souris modifiés pour modéliser la maladie d’Alzheimer. Ces expériences ont confirmé la réduction des neurones reelin-positifs dans le cortex entorhinal.
Densité d’expression génique dans les neurones d’un patient atteint de troubles cognitifs (à gauche) et résilient (à droite).
Les analyses ont révélé que plusieurs régions du cerveau exprimaient des gènes associés à une activité antioxydante qui préservait la capacité cognitive même lorsque le cerveau du patient souffrait d’accumulations de protéines tau et amyloïdes. Cela a également confirmé des études antérieures qui pointaient vers un complément alimentaire, collinecomme outil pour aider les astrocytes -cellules gliales- pour contrer la dérégulation lipidique provoquée par le gène lié au risque d’Alzheimer, APOE4.
La nouvelle technique est un équivalent de haute technologie du microscope avec lequel Alois Alzheimer a caractérisé la pathologie il y a plus d’un siècle, explique Manolis Kellis, chef du Biological Computing Group au MIT. « Il a vu des plaques de protéine amyloïde et des amas de protéine tau phosphorylée, mais notre microscope au niveau cellulaire nous permet de voir, gène par gène, des milliers de changements biologiques subtils mais importants en réponse à la maladie », dit-il. « La maladie peut anticiper les symptômes cognitifs d’une décennie ou deux avant que nous puissions diagnostiquer un déclin. Et si nous ne pouvons pas faire grand-chose pour le traiter d’ici là, nous pourrions au moins essayer de préserver le résilience cérébrale« .