Les agrégats de bêta-amyloïdes (A-bêta) sont des enchevêtrements de protéines notamment associés à des maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer. Malgré leur présence constante sur le devant de la scène, les chercheurs n’ont cependant pas réussi à bien comprendre comment les agrégats de bêta-amyloïdes se forment et se décomposent.
« La façon dont se comporte la protéine A-bêta dans divers environnements, y compris le cerveau humain, est difficile à cerner », a déclaré Brian Sun, ancien élève de l’université de Washington à Saint-Louis, qui étudie aujourd’hui en médecine et en doctorat à la faculté de médecine. « Nous ne comprenons pas encore parfaitement la croissance et la dégradation de la protéine. »
Cela va changer grâce à des recherches récentes publié dans Lettres Nano par Sun avec des collègues du laboratoire de Matthew Lew au département de génie électrique et des systèmes de Preston M. Green à la McKelvey School of Engineering de WashU.
Dans le cadre d’un travail inédit, Sun et ses collègues ont pu mesurer les assemblages de feuillets bêta de fibrilles amyloïdes, les poutres sous-jacentes du conglomérat protéique, pendant qu’ils étaient en train de changer. Les études de microscopie à haute résolution précédentes n’ont obtenu que des images statiques.
« Nous voulions examiner spécifiquement la dynamique de la structure sous-jacente de A-bêta qui pourrait être responsable des changements que nous observons, pas seulement des changements dans la forme générale », a déclaré Sun, premier auteur de l’article.
Lew a utilisé les briques Lego dans une analogie, notant que la technologie d’imagerie actuelle vous montre le bâtiment Lego complet mais pas un aperçu de la façon dont les briques individuelles sont organisées.
« Les protéines individuelles changent constamment en réponse à leur environnement », a déclaré le professeur associé Lew. « C’est comme si certaines briques de Lego faisaient changer la forme d’autres briques. L’évolution de l’architecture des protéines et des agrégats assemblés conduit à la complexité des maladies neurodégénératives. »
Le laboratoire Lew a développé un nouveau type de technologie d’imagerie qui permet aux chercheurs de voir l’orientation et d’autres détails infimes des nanostructures de systèmes biologiques qui étaient auparavant invisibles. Leur technique, la microscopie d’orientation-localisation de molécules uniques (SMOLM), utilise des flashs de lumière provenant de sondes chimiques pour visualiser les feuillets de peptides sous-jacents à l’Aβ42, un type de peptide A-bêta.
L’utilisation de SMOLM leur permet d’observer l’orientation individuelle des feuillets bêta sous-jacents pour voir la relation entre leur organisation et la manière dont elle se rapporte à la structure globale de la protéine amyloïde.
Plusieurs façons de rénover
La protéine Aβ42 est en constante évolution, et la première étape consiste à essayer de trouver une méthode, un modèle ou un schéma d’action pour prédire le comportement de la protéine.
Maintenant que le laboratoire Lew peut effectuer ces mesures, ils ont fait quelques observations intuitives et ont trouvé quelques surprises cachées dans l’architecture de la protéine bêta-amyloïde.
Comme prévu, les structures stables d’Aβ42 ont tendance à conserver des feuillets bêta sous-jacents stables ; les structures en croissance ont des feuillets bêta sous-jacents qui deviennent plus définis et rigides à mesure que la croissance se poursuit. Les structures en décomposition présentent des feuillets bêta de plus en plus désordonnés et moins rigides. Mais ils ont également découvert plus d’une façon dont l’Aβ42 peut se rénover.
« Il existe plusieurs façons différentes pour les structures Aβ42 de rester stables, ou de croître et de se décomposer », a déclaré Sun.
Les chercheurs ont également découvert que l’Aβ42 peut croître et se dégrader de manière inattendue. Par exemple, l’Aβ42 peut croître et se dégrader de manière à préserver la structure sous-jacente ; parfois, il y a une croissance où les peptides s’accumulent, mais les orientations des feuillets bêta sous-jacents ne changent pas. Dans d’autres cas, l’Aβ42 subit une « dégradation stable », où l’inverse se produit, c’est-à-dire que les peptides disparaissent, mais la structure des feuillets bêta demeure.
Enfin, les feuillets bêta de l’Aβ42 se réorganisent parfois et changent d’orientation sans que cela n’entraîne de modifications immédiates de la forme globale. Ces réorganisations nanostructurelles peuvent prédisposer à de futurs remodelages à grande échelle.
« Parce que SMOLM peut suivre l’organisation sous-jacente de l’Aβ42 et pas seulement sa forme, nous pouvons voir différents types de sous-types de remodelage qui ne sont pas visibles par les modalités d’imagerie sans orientation et à diffraction limitée », a déclaré Sun.
Si tout cela semble un peu vague, gardez à l’esprit qu’il s’agit de la première tentative d’analyse de ces structures nanométriques en constante évolution. Il est d’autant plus remarquable que Sun ait réalisé ce travail tout en jonglant avec les restrictions de confinement liées au COVID-19 et son programme de premier cycle à WashU, qu’il a terminé en trois ans. Cela lui ouvre la voie, ainsi qu’à d’autres, pour vraiment maîtriser l’architecture amyloïde.
Au cours de la phase d’études supérieures de sa formation MD/Ph.D., Sun prévoit de concevoir des systèmes d’imagerie et des capteurs à l’échelle nanométrique qui pourraient révéler les mécanismes cachés de maladies difficiles à traiter.
Sun remercie McKelvey Engineering et le laboratoire Lew pour la formation rigoureuse qui a rendu cette étude et ce parcours universitaire possibles, ainsi que le MSTP pour avoir soutenu la poursuite de ses recherches après l’obtention de son diplôme. « Je suis vraiment content d’avoir traversé cette aventure », a-t-il déclaré.
Plus d’information:
Brian Sun et al, L’imagerie d’orientation de molécules uniques révèle la nanoarchitecture des fibrilles amyloïdes en cours de croissance et de décomposition, Lettres Nano (2024). DOI: 10.1021/acs.nanolett.4c01263