Comprendre comment les gènes sont régulés au niveau moléculaire est un défi central de la biologie moderne. Ce mécanisme complexe est principalement dû à l’interaction entre des protéines appelées facteurs de transcription, des régions régulatrices de l’ADN et des modifications épigénétiques, c’est-à-dire des altérations chimiques qui modifient la structure de la chromatine. L’ensemble des modifications épigénétiques du génome d’une cellule est appelé épigénome.
Dans une étude qui vient d’être publiée dans Génétique naturelle, des scientifiques du groupe Hackett de l’EMBL Rome ont développé une plateforme modulaire d’édition de l’épigénome, un système permettant de programmer des modifications épigénétiques à n’importe quel endroit du génome. Le système permet aux scientifiques d’étudier l’impact de chaque modification de la chromatine sur la transcription, le mécanisme par lequel les gènes sont copiés dans l’ARNm pour piloter la synthèse des protéines.
On pense que les modifications de la chromatine contribuent à la régulation de processus biologiques clés tels que le développement, la réponse aux signaux environnementaux et la maladie.
Pour comprendre les effets de marques chromatiniennes spécifiques sur la régulation des gènes, des études antérieures ont cartographié leur distribution dans les génomes de types de cellules saines et malades. En combinant ces données avec l’analyse de l’expression génique et les effets connus de la perturbation de gènes spécifiques, les scientifiques ont attribué des fonctions à ces marques chromatiniennes.
Cependant, la relation causale entre les marques chromatiniennes et la régulation génique s’est révélée difficile à déterminer. Le défi consiste à disséquer les contributions individuelles des nombreux facteurs complexes impliqués dans une telle régulation : les marques chromatiniennes, les facteurs de transcription et les séquences d’ADN régulatrices.
Les scientifiques du groupe Hackett ont développé un système modulaire d’édition de l’épigénome pour programmer avec précision neuf marques de chromatine biologiquement importantes dans n’importe quelle région souhaitée du génome. Le système est basé sur CRISPR, une technologie d’édition du génome largement utilisée qui permet aux chercheurs d’apporter des modifications à des emplacements spécifiques de l’ADN avec une grande précision et exactitude.
Des perturbations aussi précises leur ont permis d’analyser soigneusement les relations de cause à conséquence entre les marques chromatiniennes et leurs effets biologiques. Les scientifiques ont également conçu et utilisé un « système rapporteur », qui leur a permis de mesurer les changements dans l’expression des gènes au niveau d’une seule cellule et de comprendre comment les changements dans la séquence d’ADN influencent l’impact de chaque marque chromatine. Leurs résultats révèlent les rôles causals d’une série de marques chromatiniennes importantes dans la régulation des gènes.
Par exemple, les chercheurs ont découvert un nouveau rôle pour H3K4me3, une marque chromatine que l’on pensait auparavant résulter de la transcription. Ils ont observé que H3K4me3 peut en fait augmenter la transcription par lui-même s’il est ajouté artificiellement à des emplacements spécifiques de l’ADN.
« Il s’agit d’un résultat extrêmement excitant et inattendu qui va à l’encontre de toutes nos attentes », a déclaré Cristina Policarpi, postdoctorante au sein du groupe Hackett et principale scientifique de l’étude. « Nos données pointent vers un réseau de régulation complexe, dans lequel plusieurs facteurs déterminants interagissent pour moduler les niveaux d’expression génique dans une cellule donnée. Ces facteurs incluent la structure préexistante de la chromatine, la séquence d’ADN sous-jacente et l’emplacement dans le génome. »
Hackett et ses collègues explorent actuellement des moyens de tirer parti de cette technologie par le biais d’une start-up prometteuse. La prochaine étape consistera à confirmer et à élargir ces conclusions en ciblant les gènes de différents types de cellules et à grande échelle. La manière dont les marques chromatiniennes influencent la transcription à travers la diversité des gènes et des mécanismes en aval reste également à clarifier.
« Notre boîte à outils modulaire d’édition épigénétique constitue une nouvelle approche expérimentale pour disséquer les relations réciproques entre le génome et l’épigénome », a déclaré Jamie Hackett, chef de groupe à l’EMBL Rome. « Le système pourrait être utilisé à l’avenir pour comprendre plus précisément l’importance des changements épigénomiques pour influencer l’activité des gènes au cours du développement et des maladies humaines.
« D’un autre côté, la technologie ouvre également la possibilité de programmer les niveaux d’expression génique souhaités de manière hautement ajustable. Il s’agit d’une avenue passionnante pour des applications de santé de précision et peut s’avérer utile dans le contexte de maladies. »
Plus d’information:
L’édition systématique de l’épigénome capture la fonction instructive dépendant du contexte des modifications de la chromatine, Génétique naturelle (2024). DOI : 10.1038/s41588-024-01706-w