Les chercheurs étudient les subtilités de la recombinaison homologue et des ponts chromosomiques anormaux

Garder intactes les informations génétiques stockées dans l’ADN génomique pendant le cycle de division cellulaire est crucial pour presque toutes les formes de vie. Des dommages importants à l’ADN provoquent invariablement divers réarrangements génomiques indésirables, qui peuvent conduire à la mort cellulaire dans le meilleur des cas et à l’apparition de maladies comme le cancer dans le pire des cas.

Heureusement, les cellules des trois domaines de la vie partagent un mécanisme particulier et sans erreur pour conserver l’information génétique, connu sous le nom de recombinaison homologue (HR).

Le processus de RH commence lorsqu’une cellule subit des dommages à l’ADN pendant ou après la synthèse de l’ADN, déclenchant une cascade d’événements. L’ADN endommagé est d’abord réséqué ou coupé pour créer des extrémités simple brin à proximité du site endommagé. Ces extrémités sont ensuite adaptées à leur région correspondante dans un chromosome répliqué disponible, également connu sous le nom de « chromatide sœur », qui est essentiellement utilisé comme modèle pour réparer l’ADN endommagé.

Comme on pouvait s’y attendre, la voie HR implique une myriade de protéines et de machinerie cellulaire. Bien que la plupart de ces protéines et machineries cellulaires soient bien étudiées, certaines d’entre elles restent quelque peu énigmatiques. C’est le cas des régulateurs de RAD51, une protéine chargée de réparer les cassures double brin de l’ADN.

Normalement, RAD51 forme des filaments qui aident à préserver les fourches de réplication de l’ADN, des arrangements transitoires d’ADN qui se produisent souvent pendant la réplication de l’ADN, comme lors de l’effondrement des fourches de réplication. Une bonne régulation de RAD51, ainsi que la dégradation de ces filaments une fois leur objectif atteint, est essentielle pour les RH.

Cependant, les mécanismes précis par lesquels une accumulation anormale de RAD51 conduit à une instabilité génétique ne sont pas entièrement compris et de nombreux régulateurs positifs et négatifs de RAD51 restent obscurs.

Mais maintenant, dans un article récent publié dans Recherche sur les acides nucléiques le 10 avril 2024, une équipe de recherche dirigée par le professeur Miki Shinoara du Département de biosciences avancées de l’Université Kindai, au Japon, a étudié la relation étroite entre RAD51 et FIGNL1, l’un de ses principaux régulateurs. L’étude a été co-écrite par Kenichiro Matsuzaki, également du Département de biosciences avancées de l’Université Kindai, et apporte un éclairage indispensable sur les subtilités du processus RH.

Premièrement, les chercheurs ont génétiquement modifié des cellules humaines qui n’exprimaient pas FIGNL1 (c’est-à-dire les cellules FIGNL1 KO), en utilisant la méthode bien établie CRISPR/Cas9. Ensuite, à l’aide de techniques avancées d’immunocoloration impliquant des anticorps soigneusement sélectionnés et une microscopie à fluorescence, ils ont visualisé le processus RH en détail, à la recherche d’indicateurs d’anomalies.

En combinant cette approche avec une multitude d’autres procédures expérimentales, telles que le Western Blot, l’analyse du cycle cellulaire, les analyses de protéines et les analyses génomiques et transcriptomiques, ils ont réussi à obtenir une image complète de ce qui se passe dans une cellule lorsque FIGNL1 est absent.

Les résultats révèlent que FIGNL1 est une enzyme hautement spécialisée de démantèlement de RAD51 qui est nécessaire à la séparation correcte des chromosomes après le « désassemblage » des fourches de réplication.

Plus précisément, lorsque les filaments RAD51 ne sont pas entièrement démantelés, des événements anormaux se produisent pendant la mitose et produisent des intermédiaires non résolus. Cela conduit finalement à la formation de ce que l’on appelle des « ponts chromosomiques » entre les chromatides sœurs. Ces structures ultrafines sont très préjudiciables au fonctionnement normal de la cellule, provoquant la propagation d’informations génétiques catastrophiques.

Comprendre les moindres détails du parcours RH, de ses acteurs clés et de ses nombreux sous-processus est extrêmement important non seulement d’un point de vue biologique, mais également d’un point de vue médical.

« La mort cellulaire due à une dérégulation des ressources humaines est un mécanisme important par lequel les médicaments anticancéreux présentent une cytotoxicité spécifique aux cellules cancéreuses », explique le professeur Shinohara. « Jusqu’à présent, la cible principale était le déficit d’activation des ressources humaines, mais les résultats de cette étude montrent que l’activation persistante de RAD51 présente également une cytotoxicité et peut constituer une cible moléculaire pour les médicaments anticancéreux. »

De plus, la machinerie cellulaire impliquée dans la voie HR peut être exploitée comme un puissant outil de bio-ingénierie.

« HR est un système bien conservé parmi la plupart des espèces et est également étroitement lié aux technologies de modification génétique, telles que les technologies d’édition du génome et de ciblage génétique », commente le professeur Shinohara. « Ainsi, élucider les mécanismes qui contrôlent l’activité de la recombinase, tels que celui de RAD51, peut contribuer à augmenter l’efficacité des techniques de modification génétique.

Il convient de noter que le génie génétique constitue une voie très efficace pour augmenter le rendement des cultures et pour personnaliser les organismes microbiens pour des tâches telles que la bioremédiation, qui répondent à divers problèmes du monde moderne.

Dans l’ensemble, les résultats de cette étude mettent non seulement en lumière un processus biologique universel, mais ouvrent également la voie à une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires pour d’importantes découvertes de médicaments et des progrès dans le domaine du génie génétique.