ALDH6A1, membre de la famille ALDH, joue un rôle crucial dans les voies cataboliques de la valine et de la thymine. La dérégulation de l’expression de ALDH6A1 a été associée à diverses maladies. Le déficit en méthylmalonate semialdéhyde déshydrogénase (déficit en MMSDH), un trouble autosomique récessif, résulte de mutations du gène ALDH6A1. De plus, ALDH6A1 est devenu un biomarqueur pour plusieurs types de cancer grave. Malgré son importance, les mécanismes structurels et biochimiques de ALDH6A1 restent peu explorés.
Dans une étude publié dans la revue Médecine Plus, les chercheurs ont identifié un mécanisme structurel et biochimique de ALDH6A1. Une analyse structurelle d’ALDH6A1 sous sa forme apo à une résolution de 2,75 Å a révélé une architecture tétramère avec des monomères en interaction étroite. Leurs découvertes ont également indiqué qu’Alda-1, un agoniste d’ALDH2, a également amélioré l’activité d’ALDH6A1.
De plus, les auteurs ont montré qu’ALDH6A1, comparé à ALDH2, présentait un modèle de liaison unique avec NAD+. Ces résultats pourraient être prometteurs pour le développement de thérapies ciblées visant à restaurer l’activité de ALDH6A1, offrant ainsi une valeur potentielle pour les personnes touchées par des maladies associées.
« Notre travail identifie pour la première fois la structure de la forme apo ALDH6A1, le mécanisme d’interaction entre ALDH6A1 et NAD+ par docking moléculaire, et Alda-1 en tant qu’agoniste d’ALDH6A1 », a déclaré l’auteur correspondant, le Dr Xiaodong Luan. « L’étude du mécanisme structurel et biochimique d’ALDH6A1 pourrait jeter les bases du développement de thérapies ciblées visant à restaurer l’activité d’ALDH6A1, bénéficiant potentiellement aux individus touchés par des maladies associées. »
Plus d’information:
Gengchen Su et al, Bases structurelles et biochimiques de la méthylmalonate semialdéhyde déshydrogénase ALDH6A1, Médecine Plus (2024). DOI : 10.1016/j.medp.2024.100008