doctorat Le candidat Jeroen Methorst a développé un système informatique qui aide les chercheurs à trouver la protéine dont ils ont besoin pour créer de nouveaux médicaments. « L’ensemble de notre groupe utilise désormais ce programme », déclare Methorst. Il défendra son doctorat. thèse le 2 avril.
Methorst est nanobiologiste et biophysicien, mais il ne s’est pas trouvé très à l’aise en laboratoire. Il a appris la programmation en autodidacte, ce qui s’est avéré être son point fort. « Mon superviseur, Jelger Risselada, m’a demandé si j’étais prêt à prendre un risque et à développer quelque chose qui pourrait échouer, mais qui pourrait aussi très bien tourner. »
Methorst a terminé son doctorat. à l’Institut de recherche chimique de Leiden sur une stratégie informatique que la communauté scientifique trouvera probablement très utile. Par exemple, son collègue Niek van Hilten recherchait une protéine capable de détecter et de détruire de nombreux types de virus. Il y est parvenu en utilisant la stratégie développée par Methorst.
Le système en sait assez sur la physique
« Les recherches de Niek ont commencé avec l’idée de développer une petite protéine composée de vingt acides aminés. Elle devait être capable de reconnaître et de briser la membrane fortement incurvée d’une petite sphère virale », explique Methorst. Son système en sait suffisamment sur la physique pour évaluer si une molécule peut faire cela.
Il peut également simuler virtuellement l’évolution pour proposer une molécule adaptée. « Vous indiquez que vous voulez une protéine composée de 20 acides aminés et ce qu’elle doit faire. Un programme informatique commence avec quelques centaines de molécules de protéines générées aléatoirement, chacune d’une taille de vingt acides aminés. »
Un algorithme évolutif permet à la sélection de se croiser
Un autre programme évalue ces molécules sur la base de la physique : quelles sont les 10 ou 20 molécules les plus efficaces pour reconnaître et briser les membranes courbes ? Cette sélection est ensuite réinjectée dans l’algorithme évolutif. Cet algorithme les reproduit virtuellement, à la manière de la sélection naturelle. Les molécules ont essentiellement une progéniture.
Crédit : Université de Leiden
Comme dans la nature, ces petits ressemblent à leurs parents mais sont également différents. Le programme de sélection sélectionne ensuite les meilleurs et les réinjecte dans l’algorithme d’évolution. Ce processus se poursuit pendant environ 20 ou 30 générations, jusqu’à ce que les chercheurs soient satisfaits.
La vidéo de simulation générée par la stratégie de Methorst leur montre clairement si les chercheurs peuvent être satisfaits. « Le programme qui sélectionne les meilleures molécules le fait en testant virtuellement toutes les molécules lors de simulations. » Les chercheurs peuvent visualiser un échantillon de ces simulations et arrêter le système lorsqu’ils sont satisfaits.
Niek van Hilten, qui cherchait un tueur de virus efficace, s’est arrêté après environ 25 générations. La génération suivante n’a pas amélioré la précédente. Dans un laboratoire allemand, on a découvert que la molécule était effectivement capable de reconnaître et de détruire les virus.
Parfois, les choses tournent mal : l’ingénieux système biodynamique évolutif a également découvert des molécules susceptibles d’attirer le cholestérol. « Malheureusement, ces molécules se sont également fortement attirées en laboratoire. Ce regroupement n’est pas souhaitable. » De tels incidents peuvent survenir parce que les connaissances du système ne couvrent pas toute la physique. « Il manque de mécanique quantique, car cela ralentirait le programme de sélection », explique Methorst.
Pour mettre le système de Methorst en mouvement, une grande puissance de calcul est nécessaire. « C’est là le goulot d’étranglement, car les superordinateurs sont rares. Vous devez en demander un, un peu comme vous le feriez pour une subvention de recherche. »
La clé pour compléter le système
La prochaine étape consiste à rendre l’énorme quantité de données de simulation utilisable pour d’autres chercheurs. L’étudiant Nino Verwei travaille sur un algorithme d’auto-apprentissage qui prédit comment une molécule doit être structurée pour remplir sa fonction. « C’est la clé pour compléter mon système. Cela permet d’économiser beaucoup de puissance de calcul et la probabilité que la molécule fonctionne en laboratoire augmente. »
L’algorithme est formé à l’aide des données de nombreuses simulations du programme de sélection de Methorst. Sur la base de ces connaissances, l’algorithme prédit l’efficacité d’une molécule qui n’a pas été testée en laboratoire. « Nous avons maintenant lancé un serveur Web où l’IA prédit le fonctionnement d’une molécule. » Tout le monde peut l’utiliser.
Le pari pris par Methorst s’est donc avéré plutôt positif. « Tout notre groupe utilise désormais mes programmes. » Lui-même restera pour le moment impliqué en tant que postdoctorant. « Parce que j’ai écrit les programmes, je sais exactement comment les utiliser. »
Des recherches connexes sont également publié dans le Journal de théorie chimique et de calcul.
Plus d’information:
Jeroen Methorst et al, Quand les données manquent : conception inverse basée sur la physique de biopolymères interagissant avec des phases fluides complexes, Journal de théorie chimique et de calcul (2024). DOI : 10.1021/acs.jctc.3c00874