Des chercheurs de l’Université Eötvös Loránd (ELTE) ont créé un nouveau modèle de maladie qui a contribué à une meilleure compréhension du syndrome de Bloom et des processus de détermination du sexe du poisson zèbre. L’étude, reliant deux sujets apparemment sans rapport, a été réalisée par les équipes de recherche de Mihály Kovács (Département de biochimie) et Máté Varga (Département de génétique) et publiée dans la revue scientifique Mort cellulaire et maladie. En plus de fournir des informations importantes sur les effets cellulaires du syndrome de Bloom, le nouveau modèle pourrait contribuer au développement de composés capables d’atténuer les symptômes et ainsi d’améliorer la qualité de vie des personnes vivant avec la maladie.
Le syndrome de Bloom est une maladie génétique héréditaire rare caractérisée par une petite taille, une fertilité réduite, des lésions rougeâtres sur la peau lors de l’exposition au soleil et un risque accru de développement d’un cancer entraînant une mort prématurée.
La cause des symptômes est le dysfonctionnement d’un seul gène qui s’appelait également Bloom, tout comme la protéine qu’il code.
Bloom et les quatre autres membres de sa famille de protéines sont impliqués dans une multitude de processus cellulaires responsables du maintien de l’intégrité de l’ADN. De plus, leurs rôles se chevauchent souvent, ce qui rend la tâche d’étudier le syndrome tout aussi difficile et nécessaire. L’importance de découvrir les rôles fonctionnels de Bloom est encore aggravée par le fait que, via son inhibition, la survie et la croissance de certaines cellules cancéreuses pourraient être entravées.
En raison de leur complexité, il est avantageux d’examiner des maladies telles que le syndrome de Bloom non seulement à l’aide de cultures cellulaires et de modèles informatiques, mais également en impliquant des organismes entiers. Il existe divers animaux vertébrés (grenouille africaine à griffes, souris domestique, rat brun, lapin domestique) et invertébrés (ver rond, mouche des fruits) utilisés dans des études « in vivo » dans le monde entier. Au cours des dernières décennies, le poisson zèbre est également devenu un membre de premier plan de ce groupe.
Le poisson zèbre comme modèle de maladie
Les poissons zèbres sont faciles à garder, relativement petits et produisent de nombreux descendants à croissance rapide qui se développent en dehors du corps des parents. Bien qu’à première vue, ils diffèrent énormément de l’homme, leur matériel génétique est remarquablement similaire, comme le montre le fait que 82% des gènes associés aux maladies humaines ont des homologues de poisson zèbre. Bloom est l’un de ces gènes, permettant ainsi aux chercheurs de créer des mutants afin d’étudier les symptômes de la mutation.
« Le modèle de maladie établi par nos chercheurs a montré des similitudes marquées avec le syndrome de Bloom humain, mais un certain nombre de nouveautés spécifiques à l’espèce ont également été découvertes. Le premier résultat est que le développement précoce du poisson zèbre n’a pas été entravé par l’absence de la protéine Bloom, d’ailleurs. il n’y avait aucune différence observable entre les poissons déficients en Blm et les poissons en bonne santé, même après avoir été soumis à des traitements endommageant l’ADN. Il est probable que cela soit dû à l’absence de Bloom compensée par d’autres protéines de la famille de Bloom chez les jeunes individus « , déclare Tamás Annus, le premier auteur de la publication, Ph.D. étudiant au groupe de recherche DanioLab au Département de Génétique de l’Université Eötvös Loránd.
Cependant, cet effet compensatoire n’est pas complet car, selon une analyse de la durée de vie de plusieurs années et tout comme les humains atteints du syndrome de Bloom, le poisson zèbre vit également une vie plus courte. Lors de l’analyse du succès de la fécondation, il a également été découvert que, comme les humains, les poissons zèbres mutants présentent une fertilité réduite par rapport à leurs congénères en bonne santé. Cet effet n’a cependant pu être étudié que chez les poissons mâles, car une curiosité supplémentaire de la population mutante était qu’elle était entièrement composée de mâles. Le biais sexuel total chez les mutants du poisson zèbre n’est pas un phénomène rare, mais pour le comprendre, nous devons en savoir plus sur la détermination des sexes chez cette espèce de poisson.
Un nouvel animal modèle pourrait contribuer au développement de composés capables d’atténuer les symptômes
Contrairement au poisson zèbre vivant à l’état sauvage, les souches de poisson zèbre de laboratoire domestiquées n’ont pas de chromosomes sexuels : en leur absence, le développement des sexes est régulé par les effets combinés d’une multitude de gènes dispersés dans le génome ainsi que par des facteurs environnementaux. Ces processus convergent dans la régulation du nombre de cellules souches reproductrices qui ne se sont pas encore engagées à se développer en ovules ou en spermatozoïdes. Si le nombre de ces cellules atteint un seuil critique au cours d’une certaine phase de développement, l’individu se développera en tant que femme ; sinon, le développement en tant que mâle.
En l’absence de protéines responsables du maintien de l’intégrité de l’ADN, ces cellules ne peuvent pas se multiplier jusqu’à la quantité requise pour le développement de la femelle même si cela était possible selon les facteurs mentionnés ci-dessus, ce qui fait que tous les mutants Bloom deviennent des mâles. Conséquence supplémentaire de la mutation, la production de spermatozoïdes est également altérée, ce qui entraîne une réduction drastique du succès de la fécondation par rapport aux poissons sains.
« À l’avenir, ce modèle pourrait fournir des informations précieuses supplémentaires sur la régulation des processus nécessaires à la détermination du sexe du poisson zèbre et les effets cellulaires du syndrome de Bloom qui, à terme, pourraient même contribuer à améliorer la qualité de vie des personnes vivant avec ce trouble via le développement. de composés capables d’atténuer les symptômes », explique András.
Tamás Annus et al, l’hélicase du syndrome de Bloom contribue au développement et à la longévité de la lignée germinale chez le poisson zèbre, Mort cellulaire et maladie (2022). DOI : 10.1038/s41419-022-04815-8