Les scientifiques d’Emory ont révélé des distorsions généralisées de la machinerie d’interaction des protéines d’une cellule résultant de mutations cancérigènes. Ils ont développé un processus ressemblant à un radar pénétrant dans le sol, pour sa capacité à cartographier le paysage caché des opportunités de médicaments anticancéreux.
Les résultats sont publiés dans Cellule.
« L’une des raisons pour lesquelles une mutation est tumorigène est le réseau altéré d’interactions protéine-protéine », explique l’auteur principal Haian Fu, Ph.D., professeur et titulaire de la chaire de pharmacologie et de biologie chimique à la Emory University School of Medicine. « La mutation peut former un nouvel épitope : une nouvelle surface d’interaction. Une telle altération d’un seul résidu protéique peut recâbler la cellule, la conduisant sur la voie d’un programme oncogène. »
Les co-premiers auteurs du Cellule article sont professeur adjoint Xiulei Mo, Ph.D., instructeur Qiankun Niu, Ph.D., et professeur adjoint Andrey Ivanov, Ph.D., de pharmacologie et de biologie chimique.
Les chercheurs ont cartographié les interactions protéine-protéine altérées résultant de mutations dans les principaux gènes associés au cancer tels que BRAF, AKT1, SPOP et SMAD4. Ils ont appelé ces nouvelles interactions protéine-protéine améliorées par mutation « néoPPI ». L’étude a conduit à l’identification de néoIPP prévalents dans le cancer, révélant des cibles potentielles de médicaments sélectifs pour les tumeurs.
Dans une étude de cas, les chercheurs montrent comment une mutation commune du gène BRAF – V600E, présente dans la plupart des mélanomes, ainsi que dans les cancers du poumon et du côlon – déclenche une nouvelle interaction entre la protéine codée par BRAF et une protéine régulatrice redox KEAP1. Autres aspects de la façon dont le V600E déforme le métabolisme cellulaire ont été étudiées, mais cette interaction n’était pas connue auparavant.
En raison de la mutation et de la séquestration de KEAP1, les cellules cancéreuses produisent davantage d’enzyme redox NQO1. Cela crée une opportunité d’empoisonner les cellules en les nourrissant d’un composé que l’enzyme convertit en quelque chose de toxique. Profitant de cette vulnérabilité, les chercheurs ont découvert que les cellules mutées BRAF étaient plus sensibles au composé DNQ (désoxynyboquinone).
Il existait déjà des thérapies ciblées visant la mutation BRAF V600E, comme le vémurafénib, qui a été approuvé par la FDA en 2011. Cependant, les cancers varient en réponse à des médicaments comme le vémurafénib et la plupart finissent par développer une résistance. Les informations contenues dans l’étude pourraient éclairer de nouvelles tactiques pour surmonter la résistance à ces types de médicaments, ou d’autres maillons faibles de la voie BRAF.
« Les initiatives de génomique du cancer ont collecté une grande quantité de données sur les mutations associées au cancer », a déclaré Fu. « Le défi est le suivant : pour une mutation donnée, comment traduire rapidement ces connaissances en une compréhension plus mécaniste et des thérapies anticancéreuses axées sur le génotype ? C’est une façon d’avancer vers cet objectif. »
Détecter les interactions par transfert d’énergie
Les chercheurs ont détecté des interactions altérées en exploitant des protéines modifiées, dérivées à l’origine de méduses et d’une crevette des grands fonds. Les scientifiques peuvent détecter le moment où les deux protéines se trouvent à moins de 10 nanomètres l’une de l’autre dans les cellules vivantes, en utilisant une combinaison de bioluminescence et de fluorescence (BRET ou transfert d’énergie par résonance de bioluminescence). Le test d’interaction peut alors être réalisé à grande échelle avec un robot, sur des milliers de paires de protéines associées au cancer.
Pour identifier les néoPPI induits par le changement d’un seul résidu, l’équipe de recherche a testé la capacité d’une protéine mutée à se lier à une protéine associée au cancer par rapport à son homologue de type sauvage. Un algorithme de calcul a été intégré pour exposer les interactions activées par la mutation. Les chercheurs ont également vérifié leurs résultats en vérifiant si les deux protéines en question, telles que BRAF et KEAP1, interagissent réellement dans les cellules cancéreuses concernées à l’aide d’autres tests biochimiques et cellulaires.
Les chercheurs ont étendu cette étude et cartographié les interactions protéine-protéine altérées résultant de mutations dans d’autres gènes associés au cancer tels que P53, PTEN et EGFR, et ont mis les données à la disposition de la communauté de recherche sur le cancer. Fu note que l’approche décrite peut également être utilisée pour identifier les cibles néoPPI activées par des mutations critiques pour d’autres maladies humaines.
Xiulei Mo et al, Découverte systématique des interactions néo-protéine-protéine dirigées par mutation dans le cancer, Cellule (2022). DOI : 10.1016/j.cell.2022.04.014