La structure d’un composant central du système immunitaire humain révélée

Composant central du système immunitaire humain, l’inflammasome NLRP3 joue un rôle important dans la lutte contre les infections. Cependant, son activation chronique est également impliquée dans diverses maladies courantes, telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques, l’athérosclérose, la goutte et le diabète de type II.

L’inflammasome NLRP3 se produit principalement dans les cellules immunitaires spécialisées du sang et ailleurs. C’est un complexe dense dans lequel plusieurs protéines interagissent entre elles.

Une protéine clé de ce complexe est connue sous l’abréviation ASC. Dans les cellules immunitaires non activées, il est distribué de manière homogène dans toute la cellule. Si l’inflammasome NLRP3 est activé, toute la protéine ASC présente dans la cellule s’agrège dans le complexe inflammasome. Sous un microscope à fluorescence ordinaire, la protéine ASC, une fois marquée, apparaît comme une tache unique, lumineuse et presque ronde.

En raison de la petite taille et de la haute densité de cette tache ASC, les scientifiques n’ont pas pu élucider les détails de sa structure à l’intérieur des cellules. Différents modèles ont été proposés dans la littérature scientifique, mais il manquait une compréhension globale.

Une équipe internationale de chercheurs, comprenant les groupes de recherche des professeurs Don Lamb, Ralf Jungmann et Veit Hornung du LMU, a maintenant visualisé la structure 3D de la tache ASC à l’intérieur des cellules à l’aide de diverses méthodes de microscopie à fluorescence.

Publié dans la revue iScienceleur étude montre que le grain ASC a une structure amorphe avec un noyau dense à partir duquel les filaments s’étendent vers la périphérie. Pour pouvoir étiqueter et imager complètement la structure, les chercheurs ont dû combiner deux approches différentes. Ils ont marqué la périphérie la moins dense de la tache ASC avec des anticorps et l’intérieur dense avec des nanocorps.

« Lorsque nous utilisions une seule des méthodes d’étiquetage, cela conduisait à des artefacts et donc à des données qui seraient faussement interprétées », explique le professeur Christian Sieben du Centre Helmholtz de recherche sur les infections à Braunschweig.

« En combinant les deux approches, nous pourrions surmonter cette limitation », ajoute Lamb. Il s’agit d’une information importante pour l’imagerie de structures denses avec la microscopie à fluorescence haute résolution en général. Une analyse élégante des images microscopiques d’un grand nombre de points ASC indique également que, à mesure que la protéine ASC s’accumule dans le point, celui-ci ne se développe pratiquement pas, mais devient principalement plus dense.

« Nos résultats résolvent les controverses existantes concernant la structure du point ASC et constituent une étape importante sur la voie de la visualisation complète de l’inflammasome dans les cellules », explique le Dr Ivo Glück, premier auteur de la nouvelle étude.

« Ces résultats n’auraient pu être obtenus que grâce à une collaboration internationale de chercheurs de premier plan dans les domaines de la microscopie à fluorescence et de la biologie des inflammasomes. Il s’agit d’un exemple primordial de recherche interdisciplinaire moderne, qui a fourni des informations importantes dans plusieurs domaines », ajoute Lamb.