Vieillir ou ne pas vieillir ? Comment le vieillissement affecte-t-il les organismes au niveau cellulaire ? Quels mécanismes aident les cellules à survivre à des dommages auto-infligés ou externes ? On sait que les lysosomes – structures cellulaires d’une importance cruciale – sont essentiels à la digestion des composants cellulaires endommagés et des agents pathogènes, ainsi qu’au maintien de la stabilité au sein des cellules et des tissus. Mais peuvent-ils aussi être réparés, et si oui, comment ?
Dans une étude publiée ce mois-ci dans Rapports EMBOdes chercheurs de l’Université d’Osaka et de l’Université médicale de Nara ont montré que les lysosomes endommagés sont réparés par un mécanisme appelé microautophagie et ont identifié deux régulateurs clés de ce processus.
La microautophagie est l’un des trois principaux types d’autophagie chez la plupart des organismes supérieurs. Il s’agit d’un processus régulé par lequel les composants cellulaires devenus dysfonctionnels ou devenus inutiles sont décomposés. Bien qu’il soit supposé être impliqué dans des mécanismes de défense appelés collectivement réponses aux dommages lysosomals, les détails restent inconnus.
Les lysosomes sont fréquemment endommagés et le dysfonctionnement lysosomal a été associé à un vieillissement accéléré et à une durée de vie raccourcie. Dans cette étude, les chercheurs ont tenté de comprendre les mécanismes de réparation. Pour identifier un nouveau régulateur de la réponse aux dommages lysosomal, ils se sont concentrés sur une voie de signalisation appelée voie Hippo, qui contrôle plusieurs processus tels que la croissance cellulaire.
Ils ont détruit des composants individuels de la voie Hippo dans les cellules humaines, puis ont observé si les cellules pouvaient réagir aux dommages lysosomal induits. Ce dépistage a révélé qu’une protéine appelée sérine-thréonine kinase 38 (STK38) est essentielle à la réponse aux dommages lysosomal.
Ils ont ensuite découvert que STK38 fonctionne avec un complexe protéique appelé complexe de tri endosomal requis pour les machines de transport (ESCRT), dont on savait déjà qu’il était lié à la réparation lysosomale.
« STK38 recrute la protéine vacuolaire de tri 4 (VPS4) dans les lysosomes endommagés et est crucial pour le démontage de la machinerie ESCRT à la fin du processus de réparation », explique l’auteur principal de l’étude, Monami Ogura. L’équipe a en outre découvert que la réparation de la membrane lysosomale par la machinerie ESCRT est médiée par la microautophagie.
De plus, ils ont identifié que la lipidation non canonique d’une sous-famille de molécules de protéine 8 liées à l’autophagie (ATG8) – les protéines clés de l’autophagie – connues sous le nom de protéines associées au récepteur de l’acide gamma-aminobutyrique (GABARAP) est nécessaire pour ce processus. La lipidation, processus de modification des ATG8 avec des extensions lipidiques, est le principal processus impliqué dans l’autophagie. Dans la lipidation non canonique, les ATG8 sont lipidés en endolysosomes à membrane unique, au lieu des phagophores à double membrane observés dans la lipidation canonique.
Les chercheurs ont montré que les GABARAP sont essentiels à la première étape du processus de réparation lysosomale.
« Nous avons montré que la lipidation non canonique des ATG8 est cruciale pour le recrutement initial de la machinerie ESCRT sur les lysosomes endommagés et leur réparation ultérieure », explique l’auteur principal Shuhei Nakamura.
L’équipe a également montré que l’épuisement des régulateurs de la microautophagie augmentait le taux de cellules sénescentes et raccourcissait la durée de vie chez C. elegans. STK38 et GABARAP ont également des rôles conservés au cours de l’évolution, indiquant l’importance de cette voie dans le maintien de l’intégrité lysosomale, la fonction cellulaire saine et la prévention de la sénescence cellulaire et du vieillissement de l’organisme. La compréhension détaillée fournie par cette étude ouvre la voie à un vieillissement en bonne santé et présente une grande valeur thérapeutique pour le traitement des maladies liées à l’âge.
Plus d’information:
La microautophagie régulée par STK38 et GABARAPs est essentielle pour réparer les lysosomes et prévenir le vieillissement, Rapports EMBO (2023). DOI : 10.15252/embr.202357300