Une nouvelle étude a incité les scientifiques à reconsidérer une idée autrefois populaire mais controversée dans la recherche sur les AVC.
Les neuroscientifiques pensaient que le fait de calmer les neurones surexcités après un AVC pourrait les empêcher de libérer une molécule toxique qui peut tuer les neurones déjà endommagés par le manque d’oxygène. Cette idée a été soutenue par des études sur des cellules et des animaux, mais a perdu la faveur au début des années 2000 après que de nombreux essais cliniques n’aient pas réussi à améliorer les résultats pour les patients victimes d’AVC.
Mais une nouvelle approche a fourni la preuve que l’idée a peut-être été rejetée trop hâtivement. Les nouveaux résultats sont disponibles en ligne dans la revue Cerveau.
En scannant les génomes entiers de près de 6 000 personnes ayant subi un AVC, des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Washington à Saint-Louis ont identifié deux gènes liés à la récupération dans les premières 24 heures cruciales après un AVC. Les événements, bons ou mauvais, qui se produisent le premier jour mettent les victimes d’AVC sur la voie d’un rétablissement à long terme. Les deux gènes se sont avérés être impliqués dans la régulation de l’excitabilité neuronale, fournissant la preuve que les neurones surstimulés influencent les résultats des AVC.
« Il y a eu cette question permanente de savoir si l’excitotoxicité est vraiment importante dans la guérison des accidents vasculaires cérébraux chez l’homme », a déclaré le co-auteur principal Jin-Moo Lee, MD, PhD, Andrew B. et Gretchen P. Jones Professeur et chef du Département de neurologie . « Nous pouvons guérir un accident vasculaire cérébral chez une souris avec des bloqueurs d’excitotoxicité. Mais nous avons fait beaucoup d’essais cliniques chez l’homme, et nous ne pouvions pas déplacer l’aiguille. Chacun d’entre eux était négatif. Dans cette étude de 20 000 gènes, les deux premiers résultats génétiques indiquent des mécanismes impliquant l’excitation neuronale. C’est assez remarquable. C’est la première preuve génétique montrant que l’excitotoxicité est importante chez l’homme et pas seulement chez la souris. »
Chaque année, près de 800 000 personnes aux États-Unis subissent un AVC ischémique, le type d’AVC le plus courant. Les AVC ischémiques surviennent lorsqu’un caillot bloque un vaisseau sanguin et coupe l’oxygène dans une partie du cerveau, provoquant un engourdissement soudain, une faiblesse, une confusion, des difficultés à parler ou d’autres symptômes. Au cours des 24 heures suivantes, les symptômes continuent de s’aggraver chez certaines personnes, tandis que les symptômes se stabilisent ou s’améliorent chez d’autres.
Dans les années 1990, Dennis Choi, MD, PhD, alors chef du département de neurologie de l’Université de Washington, a mené des recherches pionnières sur l’excitotoxicité dans les accidents vasculaires cérébraux. Lui et d’autres ont montré qu’un accident vasculaire cérébral peut amener les neurones à libérer de grandes quantités de glutamate, une molécule qui transmet des messages excitateurs entre les neurones. Le glutamate est constamment libéré des neurones dans le cadre du fonctionnement normal du système nerveux, mais une trop grande quantité à la fois peut être toxique. Les efforts visant à traduire cette recherche fondamentale en thérapies humaines ont échoué et les sociétés pharmaceutiques ont finalement abandonné leurs programmes de développement de médicaments anti-excitotoxiques.
Mais Lee, qui avait déjà travaillé avec Choi sur l’excitotoxicité, n’a pas abandonné. Il a fait équipe avec le chercheur en génétique et co-auteur principal Carlos Cruchaga, PhD, le professeur de neurologie Barbara Burton et Reuben M. Morriss III et un professeur de psychiatrie; Premier auteur Laura Ibañez, PhD, professeure adjointe de psychiatrie ; et co-auteur Laura Heitsch, MD, professeure adjointe de médecine d’urgence et de neurologie, pour aborder ce qui motive les lésions cérébrales après un AVC. L’équipe a identifié les personnes qui avaient subi des accidents vasculaires cérébraux et a recherché des différences génétiques entre celles qui ont retrouvé naturellement la fonction essentielle le premier jour et celles qui ne l’ont pas fait.
En tant que membres de l’International Stroke Genetics Consortium, l’équipe de recherche a pu étudier 5 876 patients victimes d’AVC ischémiques dans sept pays : Espagne, Finlande, Pologne, États-Unis, Costa Rica, Mexique et Corée du Sud. Ils ont mesuré le rétablissement ou l’aggravation de chaque personne le premier jour par la différence entre leurs scores sur l’échelle d’AVC des National Institutes of Health (NIH) six et 24 heures après l’apparition des symptômes. L’échelle mesure le niveau de déficience neurologique d’une personne en utilisant des mesures telles que sa capacité à répondre à des questions de base comme « Quel âge as-tu ? » ; effectuer des mouvements tels que tenir le bras ou la jambe vers le haut ; et sentir au toucher.
Les chercheurs ont réalisé une étude d’association à l’échelle du génome en recherchant dans l’ADN des participants des variations génétiques liées à la modification de leurs scores d’AVC au NIH. Les deux premiers résultats étaient des gènes codant pour les protéines ADAM23 et GluR1. Les deux concernent l’envoi de messages excitateurs entre neurones. ADAM23 forme des ponts entre deux neurones, permettant aux molécules de signalisation comme le glutamate de passer de l’un à l’autre. GluR1 est un récepteur du glutamate.
« Nous avons commencé sans aucune hypothèse sur le mécanisme des dommages neuronaux », a déclaré Cruchaga. « Nous avons supposé que certaines variantes génétiques étaient associées à la récupération après un AVC, mais nous n’avons pas deviné ce qu’elles étaient. Nous avons testé chaque gène et chaque région génétique. Ainsi, le fait qu’une analyse impartiale ait révélé deux gènes impliqués dans l’excitotoxicité nous indique que cela doit être important.
Dans les années qui ont suivi l’abandon du développement de médicaments antiexcitotoxiques, les médicaments anticoagulants sont devenus la norme de soins pour les AVC ischémiques. Ces médicaments visent à rétablir le flux sanguin afin que l’oxygène – et tout le reste de la circulation sanguine, y compris les médicaments – puisse atteindre le tissu cérébral affecté. Par conséquent, les thérapies neuroprotectrices expérimentales qui ont échoué dans le passé peuvent maintenant être plus efficaces car elles ont une meilleure chance d’atteindre la zone touchée.
« Nous savons que cette première période de 24 heures a le plus grand impact sur les résultats », a déclaré Lee. « Au-delà de 24 heures, les résultats diminuent en termes d’impact sur la récupération à long terme. Pour le moment, nous n’avons pas d’agents neuroprotecteurs pour ces premières 24 heures. De nombreuses études originales sur les agents anti-excitotoxiques ont été menées simultanément alors que nous n’étions pas sûrs de la meilleure conception de l’étude. Nous avons beaucoup appris sur les AVC au cours des dernières décennies. Je pense qu’il est temps pour un autre examen. »