La mélanine est produite dans des structures spéciales appelées mélanosomes. Les mélanosomes se trouvent à l’intérieur des cellules pigmentaires productrices de mélanine appelées mélanocytes. Bien que tous les humains aient le même nombre de mélanocytes, la quantité de mélanine qu’ils produisent diffère et donne lieu à la variation de la couleur de la peau humaine.
« Pour comprendre ce qui provoque réellement la production de différentes quantités de mélanine, nous avons utilisé une technologie appelée CRISPR-Cas9 pour modifier génétiquement les cellules », a déclaré Bajpai. « En utilisant CRISPR, nous avons systématiquement retiré plus de 20 000 gènes de centaines de millions de mélanocytes et observé l’impact sur la production de mélanine. »
Pour identifier les gènes qui influencent la production de mélanine, les cellules qui ont perdu de la mélanine au cours du processus d’élimination des gènes devaient être séparées des millions d’autres cellules qui n’en avaient pas. À l’aide de cultures cellulaires in vitro, Bajpai a développé une nouvelle méthode pour atteindre cet objectif qui détecte et quantifie l’activité productrice de mélanine des mélanocytes. En faisant passer la lumière à travers les mélanocytes, il pouvait enregistrer si la lumière était soit absorbée soit diffusée par la mélanine à l’intérieur.
« S’il y a beaucoup de mélanosomes producteurs de mélanine, la lumière se dispersera beaucoup plus que dans les cellules avec peu de mélanine », a déclaré Bajpai. « En utilisant un processus appelé diffusion latérale de la cytométrie en flux, nous avons pu séparer les cellules contenant plus ou moins de mélanine. Ces cellules séparées ont ensuite été analysées pour déterminer l’identité des gènes modifiant la mélanine. Nous avons identifié des gènes nouveaux et déjà connus qui jouent rôles importants dans la régulation de la production de mélanine chez l’homme. »
Les chercheurs ont trouvé 169 gènes fonctionnellement divers qui ont eu un impact sur la production de mélanine. Parmi ceux-ci, 135 n’étaient pas auparavant associés à la pigmentation. Ils ont en outre identifié la fonction de deux gènes nouvellement découverts : KLF6 et COMMD3. La protéine de liaison à l’ADN KLF6 a entraîné une perte de production de mélanine chez les humains et les animaux, confirmant le rôle que KLF6 joue également dans la production de mélanine chez d’autres espèces. La protéine COMMD3 régularise la synthèse de mélanine en contrôlant l’acidité des mélanosomes.
Historiquement, une pigmentation plus foncée a été nécessaire pour protéger contre les rayons ultraviolets dans les zones proches de l’équateur et pour les personnes qui passent des heures en plein soleil. Au fur et à mesure que les humains se déplaçaient dans des zones avec moins de lumière directe du soleil ou moins d’heures de lumière du jour dans l’ensemble, moins de mélanine était nécessaire. Au fil du temps, cela a abouti à des mélanosomes qui produisaient moins de mélanine, absorbant ainsi plus de lumière solaire.
« En comprenant ce qui régule la mélanine, nous pouvons aider à protéger les personnes à la peau claire du mélanome ou du cancer de la peau », a déclaré Bajpai. « En ciblant ces nouveaux gènes de mélanine, nous pourrions également développer des médicaments modifiant la mélanine pour le vitiligo et d’autres maladies de la pigmentation. »
Les procédés technologiques développés et utilisés par l’équipe de recherche pourraient également être appliqués pour identifier les gènes qui régulent la production de mélanine chez les champignons et les bactéries. La production de mélanine dans les champignons et les bactéries leur permet d’être plus pathogènes pour l’homme ou les cultures. Les chercheurs pourraient développer des interventions efficaces contre ces microbes et leurs maladies en découvrant et en ciblant ces gènes producteurs de mélanine.
Le rôle de Bajpai dans l’étude a été complété pendant son poste de professeur à l’Université de l’Oklahoma. Cependant, une partie de cette recherche a eu lieu pendant sa bourse de recherche postdoctorale à l’Université de Stanford.
L’article, « Un écran génétique à l’échelle du génome découvre des déterminants de la pigmentation humaine », est publié dans la revue Science.
Plus d’information:
Vivek K. Bajpai et al, Un écran génétique à l’échelle du génome découvre les déterminants de la pigmentation humaine, Science (2023). DOI : 10.1126/science.ade6289