Un type de chimie nouvellement décrit chez les champignons est à la fois étonnamment commun et susceptible d’impliquer des enzymes hautement réactives, deux traits qui font des gènes impliqués des panneaux de signalisation utiles indiquant un trésor potentiel de composés biologiques avec des applications médicales et chimiques.
Il était également presque invisible pour les scientifiques jusqu’à présent.
Au cours des 15 dernières années, la chasse aux molécules d’organismes vivants – dont beaucoup sont prometteuses sous forme de médicaments, d’agents antimicrobiens, de catalyseurs chimiques et même d’additifs alimentaires – s’est appuyée sur des algorithmes informatiques formés pour rechercher dans l’ADN des bactéries, des champignons et des plantes des gènes qui produisent des enzymes connues pour piloter des processus biologiques qui aboutissent à des composés intéressants.
« Le domaine s’est en quelque sorte heurté à un mur au début des années 2000, lorsque le processus de découverte consistait à extraire des éléments de champignons et à voir ce que ces extraits faisaient. Mais nous avons continué à redécouvrir les mêmes choses », explique Grant Nickles, étudiant diplômé du laboratoire de Nancy Keller, professeur de microbiologie médicale et d’immunologie. « Au fur et à mesure que nous en apprenions davantage sur les gènes qui fabriquent ces produits naturels sympas, nous avons conçu des algorithmes capables de les rechercher, de trouver des cibles et de rendre le processus beaucoup plus efficace. »
Cette méthode a également frappé une sorte de mur parce que les algorithmes n’avaient d’yeux que pour certains types de gènes.
« Les principaux algorithmes conçus pour trouver des produits naturels fonctionnent très bien, mais ils se concentrent sur les gènes liés à trois enzymes du squelette canonique », explique Keller. « Il y a eu des améliorations progressives de ces algorithmes, mais vous ne pouvez rechercher les mêmes génomes pour des gènes similaires que tant de fois avant de redécouvrir, encore une fois, les mêmes choses. »
En 2005, une communauté de chercheurs a séquencé le génome d’Aspergillus fumigatus, un champignon qui peut infecter les personnes dont le système immunitaire est affaibli.
« La première séquence m’a fait dresser les poils des bras », dit Keller. « Il y avait tellement de grappes de gènes du type qui fabriquent ces enzymes dorsales qui produisent des métabolites secondaires intéressants. J’ai dit: » Oh! Il y a beaucoup plus de produits naturels dans les champignons que nous n’aurions jamais pu le deviner. « »
Dans des recherches ultérieures, le laboratoire de Keller a découvert au moins un groupe de gènes impliqués dans des processus biochimiques dépendant d’une enzyme de base appelée isocyanure synthase, qui n’est pas l’une des trois enzymes « canoniques » connues pour être des bêtes de somme chimiques communes aux bactéries et aux champignons.
Ce mois-ci, Nickles, Keller et leurs collaborateurs ont publié une nouvelle étude dans la revue Recherche sur les acides nucléiques dans lequel ils décrivent un nouvel algorithme qu’ils ont créé pour rechercher dans les génomes fongiques les groupes de gènes, appelés grappes de gènes biosynthétiques, qui synthétisent l’isocyanure pour faire leur travail.
« J’ai exécuté le nouvel algorithme sur chaque génome fongique que j’ai pu trouver sur Internet – environ 3 300 espèces – et j’ai découvert qu’il s’agissait de la cinquième plus grande classe de produits naturels produits par des champignons », explique Nickles. « Et c’était presque complètement invisible avant cette étude. »
Plus de 1 300 espèces fongiques ont des grappes de gènes centrées sur la chimie des isocyanures.
« Il est si probable que ces grappes de gènes produisent quelque chose d’utile pour le champignon, ou il serait difficile d’expliquer pourquoi ces gènes sont si communs et préservés dans les génomes de tant d’espèces », déclare Milton Drott, co-auteur de la nouvelle étude et ancien membre du laboratoire de Keller qui travaille maintenant comme phytopathologiste au laboratoire des maladies des céréales du département américain de l’agriculture. « Ce que nous avons fait est un atlas de ces grappes de gènes. Vous pouvez commencer à y voir des modèles intéressants qui indiquent où chercher en premier des fonctions importantes. »
Les plus hauts sur la liste de Keller seront les clusters dans lesquels les gènes environnants sont connus pour adapter les enzymes à différentes fins ou les transporter vers des emplacements spécifiques ou des gènes « promoteurs » qui activent ou désactivent l’interrupteur pour la production d’enzymes en fonction des conditions dans leurs cellules.
« Nous recherchons l’unicité », déclare Keller, qui est co-fondateur d’une entreprise, Terra Bioforge, qui fabrique des produits naturels utiles découverts dans les microbes. « Des combinaisons uniques de gènes membres dans un cluster peuvent nous dire quelque chose sur l’activité de la structure. Mais je m’attends à ce que nous ne soyons pas les seuls à chercher. »
Les chercheurs ont catalogué leurs découvertes fongiques sur un site Web consultable créé par le co-auteur Brandon Oestereicher, ce qui signifie que de nombreux autres laboratoires n’auront même pas à exécuter une recherche algorithmique – un processus gourmand en ressources qui a nécessité l’aide du centre de calcul à haut débit de l’UW-Madison.
« Les laboratoires avec une espèce de champignon préférée – ce n’est pas inhabituel pour les gens dans notre domaine, qu’ils se concentrent sur une espèce ou une gamme étroite d’espèces – peuvent rechercher leur espèce sur le site Web et obtenir suffisamment d’informations sur les groupes de gènes pour commencer leur propre travail sur les isocyanures « , explique Drott.
Ces recherches peuvent révéler des composés naturels aux grands avantages pour la société – médicaments antibactériens, pesticides, nouveaux catalyseurs pour la chimie industrielle et pharmaceutique – mais les produits et les objectifs de cette nouvelle chimie biologique sont encore largement inconnus. Le laboratoire de Drott étudie les membres du genre fongique Fusarium qui causent la brûlure des grains comme l’orge et le blé. Ils ont également des grappes de gènes biosynthétiques d’isocyanure.
« C’est excitant pour notre travail, car ces grappes de gènes peuvent jouer un rôle dans cette pathogénicité, et elles peuvent fournir une voie pour contrôler l’agent pathogène », a déclaré Drott. « Nous savons si peu de choses sur ce que les isocyanures peuvent faire, cependant, que nous ne savons tout simplement pas ce que nous allons trouver. Au moins maintenant, nous savons par où commencer à chercher. »
Plus d’information:
Grant R Nickles et al, Exploitation minière pour une nouvelle classe de produits naturels fongiques : l’évolution, la diversité et la distribution des grappes de gènes biosynthétiques de l’isocyanure synthase, Recherche sur les acides nucléiques (2023). DOI : 10.1093/nar/gkad573