La plupart des médicaments sur le marché sont constitués de molécules cycliques (en forme d’anneaux), dont beaucoup contiennent plusieurs anneaux. Développer des méthodes simples et puissantes pour construire des systèmes d’anneaux importants et nouveaux reste une tâche et un défi pour les chimistes afin de produire des médicaments plus efficacement et également de permettre de nouveaux motifs de structure de médicaments.
Une stratégie de plus en plus populaire consiste à modifier les systèmes d’anneaux par ce qu’on appelle l’édition structurelle. Cela implique de modifier légèrement l’échafaudage des molécules à un stade tardif de la synthèse, à peu près de la même manière que les erreurs sont corrigées lors de la relecture d’un texte.
Une équipe internationale de chimistes dirigée par les professeurs Frank Glorius (Université de Münster) et Kendall N. Houk (Université de Californie, Los Angeles) a maintenant réussi pour la première fois à utiliser cette méthode pour insérer un anneau moléculaire à quatre chaînons dans un plus grand , cycle aromatique, créant un système de cycle bicyclique structurellement complexe. L’équipe a publié cette nouvelle stratégie dans la revue Science.
« Le changement que nous avons réalisé dans le système d’anneaux d’origine est incroyable. L’insertion d’un anneau dans un anneau pourrait servir de modèle pour de futurs développements », déclare Frank Glorius. Dr Huamin Wang, premier auteur de l’article du groupe de Münster. « Les conditions simples et douces rendent également cette réaction prometteuse pour d’éventuelles applications. »
Pour effectuer l’édition structurelle, au moins une liaison chimique du squelette moléculaire doit être sélectivement clivée. Un outil moderne qui fournit l’énergie et la sélectivité nécessaires est la photocatalyse par la lumière visible. L’équipe de recherche a utilisé ce qu’on appelle la catalyse photoredox.
Cette branche de la photocatalyse utilise le transfert d’électrons uniques. Dans ce processus, le photocatalyseur absorbe l’énergie de l’irradiation lumineuse et « active » le substrat en transférant un électron. « Activation » signifie que le substrat est rendu réactif. L’utilisation de la lumière visible et de l’activation photochimique permet le développement de conditions de réaction douces et simples.
Dans ce cas, les chimistes ont utilisé une importante molécule soufrée, le thiophène, comme substrat. Dans le nouveau procédé, la liaison carbone-soufre du thiophène est éventuellement clivée. Le deuxième réactif – une molécule constituée d’un cycle à quatre chaînons tendus (bicyclobutane) – est inséré entre le soufre et le carbone. La conversion est respectueuse de l’environnement et économe en atomes, ce qui signifie que tous les atomes des deux matières premières se retrouvent dans le produit.
L’équipe a découvert le mécanisme sous-jacent de la nouvelle réaction grâce à une étroite collaboration entre chimie expérimentale et computationnelle. Le groupe de Frank Glorius a réalisé une série d’études expérimentales pour étudier le mécanisme possible. De plus, Ken Houk et son groupe ont modélisé la réaction en détail par ordinateur.
Ils ont ainsi montré comment ces réactions se produisent et pourquoi elles sont hautement sélectives. « Les calculs de la théorie fonctionnelle de la densité ont démontré que les mécanismes d’expansion du cycle photoinduits du thiophène et du benzothiophène procèdent via des mécanismes d’ion radicalaire induits par photoredox », explique le postdoctorant Dr Huiling Shao.
Plus d’information:
Huamin Wang et al, Expansion du cycle déaromatique des thiophènes par insertion de bicyclobutane, Science (2023). DOI : 10.1126/science.adh9737