Des scientifiques utilisent un supercalculateur pour détailler le mécanisme des protéines du VIH crucial pour le développement de médicaments

Chaque maladie a une base protéique.

Pour certaines maladies, comme le VIH, les changements dans la structure des protéines sont essentiels pour la façon dont le virus infecte les cellules d’une personne.

Des chercheurs de l’Université de l’Illinois à Chicago (UIC) ont utilisé le supercalculateur Theta du Laboratoire national d’Argonne du Département américain de l’énergie (DOE) pour trouver les facteurs essentiels qui contrôlent un certain changement structurel de la protéase du VIH, une protéine virale clé. Le changement structurel s’appelle une ouverture de volet et se produit lorsque le virus se lie à une autre molécule, comme un médicament antiviral. Comprendre ce changement de structure est essentiel pour le développement de médicaments.

Le supercalculateur Theta est hébergé à l’Argonne Leadership Computing Facility (ALCF), une installation utilisateur du DOE Office of Science à Argonne qui est ouverte à la communauté scientifique mondiale.

« Les protéines sont ce qui fait fonctionner la vie ; les protéines détiennent la réponse à la plupart des questions biologiques », a déclaré Ao Ma, professeur agrégé de génie biomédical à l’UIC. « Lorsque nous examinons les protéines, nous voyons que la structure détermine la fonction. Mais les protéines n’ont pas qu’une seule structure, elles ont plusieurs structures fonctionnelles, et les transitions entre ces structures déterminent le fonctionnement des protéines. »

Dans la recherche, Ma et ses étudiants ont effectué des simulations de dynamique moléculaire sur Theta pour collecter des données qu’ils ont ensuite analysées à l’aide d’une méthode mathématique. « Ce qui est intéressant avec la méthode que nous avons utilisée, c’est que tout découle de la deuxième loi de Newton, à savoir que la force est égale à la masse multipliée par l’accélération », a déclaré Ma.

Les protéines sont constamment en mouvement, mais Ma voulait savoir quels facteurs particuliers au sein de la protéine étaient finalement responsables de son changement structurel. « Les protéines sont de grosses molécules avec des milliers à des centaines de milliers d’atomes, et elles bougent constamment. Il est donc important de simplifier ce problème pour voir quels composants particuliers du mouvement dictent l’évolution structurelle globale. »

Selon Ma, les scientifiques utilisent des coordonnées pour décrire comment une protéine se déplace.

Les coordonnées sont des valeurs qui nous aident à décrire la position ou l’emplacement d’un objet dans un espace spécifique. Considérez-les comme une adresse pour un point dans l’espace. Dans un espace 3D, comme le monde qui nous entoure, nous utilisons trois coordonnées (x, y et z) pour décrire l’emplacement d’un point, x représentant la position horizontale, y représentant la position verticale et z représentant la profondeur. Les coordonnées nous permettent de comprendre et de décrire la disposition et le mouvement des objets dans un espace donné.

Il est également possible de décrire des coordonnées en relation les unes avec les autres, appelées coordonnées internes. Les coordonnées internes se concentrent sur les distances entre les atomes, les angles formés par les liaisons les reliant et la rotation des groupes d’atomes autour de ces liaisons. Ces coordonnées internes forment la base des coordonnées de réaction que Ma et ses étudiants ont étudiées.

« Il y a plusieurs milliers de coordonnées impliquées dans la façon dont la protéase du VIH se déplace, mais nous avons pu identifier les six coordonnées de réaction qui, ensemble, déterminent complètement comment sa structure change », a déclaré Ma.

Les coordonnées de réaction identifiées par Ma sont des combinaisons de ce que les scientifiques appellent des angles dièdres. Un angle dièdre est un angle interne entre deux plans formés par quatre atomes reliés en zigzag par trois liaisons.

« Imaginez que vous avez une ligne de quatre atomes reliés par trois liaisons, comme des perles sur une ficelle. Maintenant, imaginez les trois premiers atomes formant un triangle, créant un plan. Ensuite, imaginez les trois derniers atomes formant un autre triangle, créant un deuxième plan. « , a déclaré Maman. « L’angle dièdre est l’angle entre ces deux plans, et il aide à décrire la rotation ou la torsion de la molécule autour de la liaison centrale reliant les deux plans. »

Trouver la manière spécifique de combiner les angles dièdres pour donner des coordonnées de réaction donne aux scientifiques une image claire de la façon dont l’ouverture des volets se produit. « Il s’agit d’une avancée majeure pour comprendre correctement les mécanismes moléculaires derrière ce virus et, espérons-le, cela donnera de nouvelles stratégies et cibles pour la découverte de médicaments », a déclaré Ma.

Un article basé sur l’étude, « Coordonnées exactes de la réaction pour l’ouverture des volets dans la protéase du VIH-1 », a été publié en ligne le 2 décembre 2022 dans le Actes de l’Académie nationale des sciences.

Plus d’information:
Shanshan Wu et al, Coordonnées de réaction exactes pour l’ouverture du rabat dans la protéase du VIH-1, Actes de l’Académie nationale des sciences (2022). DOI : 10.1073/pnas.2214906119

Fourni par Laboratoire National d’Argonne

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