La recherche menée par l’Université de Pennsylvanie, à Philadelphie, a utilisé le siRNA basé sur le siRNA de la protéine cyclophiline A (CyPA) pour réduire la charge tumorale et prolonger la vie des patients atteints de myélome multiple.
Dans l’article intitulé « In vivo bone marrow microenvironment siRNA delivery using lipid–polymer nanoparticles for multiple myeloma therapy », publié dans PNASles chercheurs détaillent une plate-forme de nanoparticules ciblées pour administrer des acides nucléiques thérapeutiques aux cellules endothéliales de la moelle osseuse avec une charge utile thérapeutique.
Le myélome multiple (MM) est un cancer du sang qui survient dans la moelle osseuse et peut former des tumeurs à l’extérieur de la moelle osseuse dans les organes du corps (maladie extramédullaire). Le MM est actuellement traitable mais incurable, avec des rechutes inévitables après le traitement et des taux de survie généralement courts de 3 à 6 mois pour ceux qui rechutent car ils développent une résistance aux traitements.
On pense que les cellules endothéliales du microenvironnement de la moelle osseuse jouent un rôle essentiel. Plus précisément, la cyclophiline A (CyPA), une protéine sécrétée par les cellules endothéliales de la moelle osseuse, est impliquée dans la progression, la survie et la résistance à la chimiothérapie.
L’inhibition de la CyPA pourrait simultanément inhiber la progression du MM et rendre le MM plus vulnérable aux chimiothérapies, mais il est difficile d’introduire des molécules inhibitrices dans l’endothélium de la moelle osseuse.
Les agents thérapeutiques à base d’ARN interférents (ARNsi) ont un large potentiel pour faire taire tout gène ciblé et sont un excellent candidat pour faire taire le CyPA, mais sont limités par l’instabilité de la circulation sanguine et une incapacité à traverser facilement les membranes cellulaires.
Les chercheurs avaient besoin d’un moyen d’acheminer la thérapie potentielle au bon endroit et se sont tournés vers un système d’administration de nanoparticules. L’équipe a développé des nanoparticules composées d’un matériau hybride polymère-lipide et d’un lipide-polyéthylène glycol (PEG) pour permettre l’encapsulation des acides nucléiques.
Les nanoparticules ont réduit la dégradation de l’ARN par les enzymes dans le sang et ont pu délivrer la charge utile d’ARNsi à des tissus spécifiques via la fonctionnalisation de la chimie de surface des nanoparticules,
La plate-forme de livraison de nanoparticules et une charge utile d’ARNsi silencieux CyPA ont été déployées dans un modèle de souris vivante, et cela a fonctionné. Le silence de CyPA a diminué l’invasion du myélome multiple dans les cellules endothéliales de la moelle osseuse et a perturbé les interactions. Lorsqu’il est combiné avec un agent thérapeutique, le bortézomib, le silençage du CyPA a sensibilisé les cellules cancéreuses à la thérapie, ce qui a réduit la prolifération et l’angiogenèse, et finalement prolongé la survie des souris.
Les auteurs suggèrent que cette plate-forme de nanoparticules peut fournir une technologie largement habilitante pour fournir des thérapies à base d’acide nucléique à d’autres tumeurs malignes.
Plus d’information:
Pedro PG Guimarães et al, Livraison in vivo d’ARNsi dans le microenvironnement de la moelle osseuse à l’aide de nanoparticules lipidiques-polymères pour le traitement du myélome multiple, Actes de l’Académie nationale des sciences (2023). DOI : 10.1073/pnas.2215711120
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