La capacité des gens à régénérer les os diminue avec l’âge et est encore diminuée par des maladies telles que l’ostéoporose. Pour aider la population vieillissante, les chercheurs recherchent de nouvelles thérapies qui améliorent la régénération osseuse.
Maintenant, une équipe interdisciplinaire de chercheurs du Centre de biotechnologie (BIOTEC) et de la Faculté de médecine de TU Dresden ainsi qu’un groupe du Max Bergmann Center of Biomaterials (MBC) ont développé de nouvelles molécules bio-inspirées qui améliorent la régénération osseuse chez la souris. Les résultats ont été publiés dans la revue Biomatériaux.
À mesure que les gens vieillissent, leur capacité à régénérer les os diminue. Les fractures prennent plus de temps à guérir et les maladies comme l’ostéoporose ne font qu’en rajouter. Cela représente un défi de santé sérieux pour la population vieillissante et un fardeau socio-économique croissant pour la société. Pour lutter contre ce problème, les chercheurs recherchent de nouvelles approches thérapeutiques susceptibles d’améliorer la régénération osseuse.
Une équipe de scientifiques de Dresde a utilisé la modélisation et les simulations informatiques pour concevoir de nouvelles molécules bio-inspirées pour améliorer la régénération osseuse chez la souris. Les nouvelles molécules peuvent être incorporées dans des biomatériaux et appliquées localement sur les défauts osseux. Ces nouvelles molécules sont à base de glycosaminoglycanes, qui sont des sucres à longue chaîne comme l’acide hyaluronique ou l’héparine.
Une solution douce pour un vieil os
« Grâce aux travaux de notre groupe et aux travaux d’autres chercheurs, nous connaissons une voie moléculaire distincte qui régule la formation et la réparation osseuses. En fait, nous pouvons la réduire à deux protéines qui agissent ensemble pour bloquer la régénération osseuse, la sclérostine et le dickkopf-1. » explique le professeur Lorenz Hofbauer, « Le grand défi pour développer des médicaments qui améliorent la cicatrisation osseuse est de désactiver efficacement ces deux protéines, qui agissent comme des signaux de freinage, en même temps. »
Une approche interdisciplinaire était la clé de ce défi. Le groupe de bioinformatique structurale dirigé par le professeur Maria Teresa Pisabarro au Centre de biotechnologie (BIOTEC) de TU Dresden et le groupe de biomatériaux fonctionnels dirigé par PD Dr. Vera Hintze au Max Bergmann Center of Biomaterials (MBC), Institute of Materials Science of TU Dresden a combiné son savoir-faire avec l’expert en os, le professeur Lorenz Hofbauer de la faculté de médecine de TU Dresden.
« Depuis plusieurs années, nous exploitons la puissance des simulations informatiques pour étudier comment les protéines régulatrices de la formation osseuse interagissent avec leurs récepteurs. Tout cela pour concevoir de nouvelles molécules capables d’interférer efficacement avec ces interactions. Nous avons travaillé en tandem entre l’ordinateur et la paillasse, concevoir de nouvelles molécules et les tester, transmettre les résultats à nos modèles moléculaires et en apprendre davantage sur les propriétés moléculaires requises pour notre objectif », explique le professeur Pisabarro.
Enfin, l’équipe du Bone Lab de Lorenz Hofbauer a utilisé un biomatériau chargé des nouvelles molécules sur des défauts osseux chez la souris pour tester leur efficacité. Le groupe a découvert que les matériaux contenant les nouvelles molécules surpassaient le biomatériau standard et amélioraient la cicatrisation osseuse jusqu’à 50 %, ce qui indique leur potentiel d’amélioration de la régénération osseuse.
Chaîne de valeur ajoutée : de l’ordinateur à la paillasse et vice-versa
L’équipe multidisciplinaire a utilisé la conception rationnelle de médicaments pour créer de nouvelles molécules avec des propriétés adaptées et des effets secondaires minimes. En utilisant des méthodes informatiques pour prédire et affiner les propriétés des molécules conçues, l’équipe a pu développer une série de candidats avec le plus grand potentiel pour désactiver les protéines qui bloquent la régénération osseuse.
L’expertise du groupe Pisabarro a permis l’analyse approfondie des structures tridimensionnelles (3D) des deux protéines qui bloquent la régénération osseuse. Grâce à cela, ils ont pu modéliser leur interaction avec leurs récepteurs en 3D et identifier ce qu’on appelle des points chauds, c’est-à-dire des propriétés physico-chimiques et dynamiques spécifiques qui sont essentielles pour que l’interaction biologique se produise.
« Nous avons utilisé la modélisation moléculaire pour concevoir de nouvelles structures qui imitent les interactions pertinentes des récepteurs avec les deux protéines. Nous voulions que cette liaison soit plus forte que leurs interactions naturelles. De cette façon, nos nouvelles molécules détourneraient simultanément les protéines et les désactiveraient efficacement pour éteindre le régénération osseuse », explique le Pr Pisabarro.
« Les molécules conçues par le groupe de Pisabarro ont été synthétisées par nos collègues de l’Université libre de Berlin, puis analysées en ce qui concerne leurs propriétés de liaison aux protéines via une analyse d’interaction biophysique », explique le PD Dr Hintze. « Pour chacune des molécules, nous avons pu mesurer la force de liaison avec les protéines et leur interférence avec la liaison des récepteurs naturels des protéines. Ainsi, nous avons pu révéler empiriquement l’efficacité de chacune des petites molécules pour désactiver les protéines inhibitrices. » Le groupe Hofbauer a ensuite testé la pertinence biologique de ces études d’interaction dans un modèle de culture cellulaire et plus tard chez la souris.
Les résultats de ces tests itératifs sont un atout précieux qui améliore les modèles moléculaires actuels du groupe Pisabarro et peut être utilisé pour guider le développement de nouvelles et meilleures molécules à l’avenir. Une telle approche garantit également que la recherche animale est minimisée et n’entre dans le projet que dans sa phase finale.
Les découvertes de l’équipe représentent une avancée passionnante dans le développement préclinique. Les molécules nouvellement conçues pourraient potentiellement être utilisées pour désactiver les protéines qui bloquent la régénération osseuse et conduire au développement de nouveaux traitements plus efficaces pour les fractures osseuses et d’autres affections liées aux os.
Plus d’information:
Gloria Ruiz-Gómez et al, Ingénierie rationnelle des piégeurs Dickkopf-1 à base de glycosaminoglycanes pour améliorer la régénération osseuse, Biomatériaux (2023). DOI : 10.1016/j.biomaterials.2023.122105