L’agent d’ARN interférent court (ARNsi) SLN360 a été bien toléré et a réduit les taux de lipoprotéine(a) jusqu’à 98 % chez les sujets sans maladie cardiovasculaire mais avec une Lp(a) élevée dans la petite plage de doses de l’étude APOLLO.
Après une dose sous-cutanée unique de SLN360 (Silence Therapeutics), il y a eu une réduction dose-dépendante des taux plasmatiques de Lp(a) d’une médiane de 46 %, 86 %, 96 % et 98 % après environ 45 à 60 jours avec 30 mg, 100 mg, 300 mg et 600 mg, respectivement.
Les taux de Lp(a) après 150 jours étaient de 70 % et 81 % inférieurs aux valeurs initiales pour les doses de 300 mg et 600 mg, respectivement.
De plus, chez les participants recevant les deux doses les plus élevées, l’apoB a été réduite de 21 % et 24 %, et le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) de 21 % et 26 %, respectivement.
« Le développement de thérapies ciblant les ARN messagers a permis une réduction significative des niveaux de lipoprotéine(a). Il reste à voir si ces réductions peuvent avoir un impact sur l’incidence de l’ASCVD ou empêcher la progression de la sténose aortique, mais nous pensons que cet optimisme est justifié », a déclaré le chercheur principal Steven E. Nissen, MD, Cleveland Clinic, Ohio.
Les résultats ont été présentés lors d’une session d’essais cliniques historique lors de la réunion scientifique 2022 de l’American College of Cardiology (ACC) et publiés simultanément dans Journal de l’Association médicale américaine.
Une Lp(a) élevée est un important facteur de risque génétique de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD) et de sténose aortique, qui touche environ 64 millions d’Américains et 1,4 milliard de personnes dans le monde. Bien que plusieurs médicaments expérimentaux soient à l’étude, aucun médicament actuellement approuvé ne diminue sélectivement la Lp(a).
Le SLN360 est conçu pour diminuer la production de Lp(a) en utilisant l’interférence ARN pour faire taire l’ARN messager transcrit à partir de APL gène dans les cellules hépatiques.
vide d’essai
Nissen raconte dasherz.org | Medscape Cardiologie que l’un des grands enseignements de l’étude est la nécessité de tests plus approfondis de la Lp(a). Des tests automatisés sont disponibles dans presque tous les hôpitaux, mais des systèmes à deux unités (nmol/L et mg/dL) sont utilisés et les seuils de risque accru varient. La clinique de Cleveland teste actuellement tous les patients de son unité de soins intensifs cardiaques et de sa clinique de prévention.
« Quelqu’un arrive avec un infarctus du myocarde dans la quarantaine et nous le mesurons et c’est 100, 150 (mg/dl), clairement anormal, et souvent ces patients n’ont pas beaucoup d’autres facteurs de risque », a déclaré Nissen. « Donc, l’explication de sa maladie prématurée est très probablement ce facteur de risque. Nous devons maintenant éduquer tout le monde sur l’importance de se faire tester et de se renseigner.
Lors d’une conférence de presse, la coprésidente du programme ACC.22, Pamela B. Morris, MD, Université médicale de Caroline du Sud, Charleston, a déclaré que le test de Lp(a) n’est pas bien remboursé par les assureurs et que leurs patients passent le test. annulent souvent après avoir appris qu’il ne sera pas remboursé car ils ne comprennent pas.
« Ce que le Dr. Nissen vous dit : tout le monde devrait être mesuré au moins une fois, nous le croyons tous, mais cela n’a pas fait partie des grandes lignes directrices », a-t-elle ajouté. « Je pense que ce que nous devons faire, c’est que les directives dictent cela et les assureurs suivront. »
Les lignes directrices énumèrent actuellement la Lp(a) élevée comme un « facteur augmentant le risque » qui peut aider à recommander au moins un traitement contre le LDL-C chez les patients à risque limite avec une Lp(a) très élevée, a noté Nissen. « Mais nous devons aller au-delà de cela. »
analyses de sécurité
La première étude humaine APOLLO a évalué 32 adultes sans antécédent connu d’ASCVD et un taux de Lp(a) supérieur à 150 nmol/L (environ 60 mg/dL) qui ont reçu l’une des quatre doses de SLN360 ou un placebo par voie sous-cutanée. Les participants ont été suivis dans une unité de recherche pendant les premières 24 heures, puis suivis régulièrement jusqu’à 150 jours. Au départ, son taux moyen de Lp(a) était de 224 nmol/L, son taux moyen d’ApoB était de 85 mg/dL et son taux moyen de LDL-C était de 108 mg/dL.
Les effets indésirables apparus pendant le traitement étaient généralement légers, principalement des réactions au site d’injection de grade 1 (83 % à 30 mg, 100 % à 100 mg, 67 % à 300 mg et 33 % à 600 mg) et des céphalées (33 %, 17 %, 0% et 83%).
À la dose la plus élevée, la protéine C-réactive a augmenté chez quatre patients et le nombre de neutrophiles chez trois patients. Les taux d’alanine aminotransférase et d’aspartate aminotransférase étaient trois fois supérieurs à la limite supérieure de la normale chez un patient à la dose la plus faible.
Un participant du groupe recevant la dose la plus faible a présenté deux événements indésirables graves non liés au SLN360 au jour 45 après avoir reçu un vaccin contre le SRAS-Co-V-2.
Nissen a remarqué que SL’innocuité ne peut pas être entièrement évaluée dans une étude de cette durée ou de cette taille et que la période de suivi a été étendue à 1 an dans les deux groupes recevant la dose la plus élevée.
L’inscription dans la partie à doses multiples de l’étude chez les patients présentant une Lp(a) élevée et des antécédents d’ASCVD stable est en cours. Une étude de phase 2 du SLN360 est également prévue au second semestre 2022 en attendant les discussions réglementaires.
Mais cela réduira-t-il les événements ASCVD ?
La panéliste de l’étude Vera Bittner, MD, MSPH, Université de l’Alabama à Birmingham, a déclaré que le développement de plombs spécifiques à la Lp(a) était un « Saint Graal » depuis des années et a félicité les auteurs pour une étude réussie qui a révélé une Lp( a ) descente.
Elle a interrogé Nissen sur l’observation dans les études sur l’inhibiteur de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) selon laquelle la réduction absolue de la Lp(a) était plus élevée à des niveaux de base plus élevés.
Nissen a déclaré que ce type d’analyse n’est pas possible en raison de la petite taille de l’échantillon, mais « parce que ces agents sont si efficaces pour dégrader l’ARN messager, il est très probable que nous verrons une suppression robuste des taux plasmatiques pratiquement indépendamment de la ligne de base ».
Bittner a également demandé si « le LDL-C a diminué en raison du taux de cholestérol dans la lipoprotéine (a) ou y a-t-il un effet supplémentaire sur les particules de LDL elles-mêmes ? »
« C’est une très bonne question qui a finalement besoin d’une réponse », a répondu Nissen. « Il existe une certaine controverse quant à la quantité de suppression de la lipoprotéine (a) qui réduira le LDL, car les tests de LDL mesurent le LDL qui se trouve dans la lipoprotéine (a) et le LDL qui ne s’y trouve pas… Je pense que c’est probablement un effet secondaire, mais cela peut aussi contribuer à l’efficacité en termes de morbidité et de mortalité, c’est pourquoi nous les avons mesurés. »
Bittner a également souligné l’augmentation de la protéine C-réactive et de la leucocytose, qui n’a pas été observée dans d’autres études sur les siARN. Nissen a déclaré que les élévations de la protéine C-réactive sont apparues pendant les premiers jours après l’administration et ont disparu après environ une semaine. « Je ne vois pas cela comme une limitation à long terme. »
Dans un éditorial d’accompagnement, Brian Ference, MD, MPhil, MSc, Université de Cambridge, Royaume-Uni, suggère qu’il est peu probable que l’abaissement de la Lp(a) car les particules de Lp(a) en circulation deviennent de plus en plus dans le piégeage de la paroi artérielle Quelques années plus tard dans la vie éliminera l’effet d’une exposition à vie à la Lp(a) et pourrait réduire le risque d’événements cardiovasculaires d’environ 10 % à 15 % seulement.
Il a appelé à une évaluation continue de l’innocuité et de l’efficacité du SLN360 et de l’olpasiran, un médicament siARN similaire à un stade précoce, et a déclaré que davantage de preuves sont nécessaires pour savoir si de grandes réductions absolues de la Lp (a) peuvent réduire le risque d’événements cardiovasculaires majeurs études cardiovasculaires, telles que l’étude de Phase 3 Lp(a)HORIZON en cours. Il fait suite à de solides résultats de phase 2 avec le composé antisens AKCEA-APO(a)-Laccueil et Nissen a un double rôle en tant que président d’étude.
L’étude a été financée par Silence Therapeutics. Nissen rapporte qu’il a conseillé de nombreuses sociétés pharmaceutiques, mais les sociétés sont chargées de payer tous les honoraires et les frais de parole ou de consultation directement aux organisations caritatives. Il rend également compte de la participation à des essais cliniques pour AbbVie, Amgen, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, Esperion, Medtronic, Novartis, Silence Therapeutics et Pfizer. Douglas rend compte des subventions de recherche/recherche de Gilead Sciences, Heartflow, Kowa et Viiv. Bittner rapporte des honoraires ou des honoraires de consultant Pfizer ; d’autres d’AstraZeneca, DalCor, Esperion et Sanofi Aventis ; et des bourses de recherche/recherche d’Amgen et de Novartis. Ference a indiqué avoir reçu des subventions de recherche de Merck, Novartis, Amgen, Pfizer et Esperion Therapeutics, et des honoraires personnels pour le conseil, l’adhésion au conseil d’administration et les allocutions de Novartis, Amgen, Regeneron, Sanofi, Merck, Pfizer, Lilly, Novo Nordisk, AstraZeneca , Viatris, The Medicines Company, Mylan, Daiichi Sankyo, DalCor, CiVi Biopharma, Krka Pharmaceuticals, ACC, la Société européenne de cardiologie et la Société européenne de l’athérosclérose.
American College of Cardiology (ACC) Scientific Session 2022. Présenté le 3 avril 2022.
JAMA. Publié en ligne le 3 avril 2022. Texte intégral, Éditorial
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