L’enzyme ATE1 joue un rôle dans la réponse au stress cellulaire, ouvrant la porte à de nouvelles cibles thérapeutiques

UN nouveau papier dans Communication Nature éclaire le fonctionnement d’une enzyme auparavant mal comprise dans la cellule. De nombreuses maladies sont liées au stress cellulaire chronique, et Aaron T. Smith et ses collègues de l’UMBC ont découvert que cette enzyme joue un rôle important dans la réponse au stress cellulaire. Mieux comprendre le fonctionnement et le contrôle de cette enzyme pourrait conduire à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques pour ces maladies.

L’enzyme s’appelle ATE1 et appartient à une famille d’enzymes appelées arginyl-ARNt transférases. Ces enzymes ajoutent de l’arginine (un acide aminé) aux protéines, ce qui signale souvent la destruction des protéines dans la cellule. La destruction des protéines mal repliées, souvent à cause d’un stress cellulaire, est importante pour empêcher ces protéines de dévaster la fonction cellulaire. Une accumulation de protéines défectueuses peut causer de graves problèmes dans le corps, conduisant à des maladies comme la maladie d’Alzheimer ou le cancer, donc être capable de se débarrasser efficacement de ces protéines est la clé de la santé à long terme.

Implications alléchantes

Le nouvel article démontre que l’ATE1 se lie aux amas d’ions fer et soufre, et que l’activité de l’enzyme augmente de deux à trois fois lorsqu’elle est liée à l’un de ces amas fer-soufre. De plus, lorsque les chercheurs ont bloqué la capacité des cellules à produire les grappes, l’activité ATE1 a considérablement diminué. Ils ont également découvert que l’ATE1 est très sensible à l’oxygène, ce qui, selon eux, est lié à son rôle dans la modération de la réponse au stress de la cellule par le biais d’un processus appelé stress oxydatif.

« Nous étions très enthousiastes à ce sujet, car cela a de nombreuses implications en aval très alléchantes », en particulier liées au rôle de l’enzyme dans la maladie, déclare Smith, professeur agrégé de chimie et de biochimie.

Le laboratoire de Smith travaille initialement avec la protéine de levure mais a également montré que la version murine d’ATE1 se comporte de la même manière. C’est important, explique Smith. « Étant donné que la protéine de levure et la protéine de souris se comportent de la même manière », dit-il, « il y a des raisons de croire que, parce que la protéine humaine est assez similaire à la protéine de souris, elle se comporte probablement de la même manière également ».

Une nouvelle approche

Avant de faire leur découverte révolutionnaire, Smith et alors étudiant diplômé Van Verna, doctorat ’22, biochimie et biologie moléculaire, tentait depuis un certain temps d’inciter ATE1 à se lier à l’hème, un composé qui contient du fer et est nécessaire pour lier l’oxygène dans le sang, pour confirmer les résultats d’un autre groupe. Cela ne fonctionnait pas et ils devenaient frustrés, admet Smith. Mais un jour, alors que Smith préparait une conférence sur les protéines qui se lient à des amas d’atomes de métal et de soufre, il s’est rendu compte que les protéines qu’il était sur le point de couvrir avec ses étudiants ressemblaient à ATE1.

Après cette prise de conscience, Smith et Van ont adopté une nouvelle approche. En laboratoire, ils ont ajouté les matières premières pour créer des clusters fer-soufre à une solution avec ATE1, et les résultats ont montré que ATE1 liait effectivement les clusters. « Cela semble prometteur », se souvient Smith avoir pensé. « Nous étions super excités à ce sujet. »

Le fait que l’enzyme se lie aux grappes était intéressant et nouveau, « mais nous avons également demandé si cela affectait la capacité de l’enzyme à faire ce qu’elle fait », explique Smith. La réponse, après plus d’un an d’expériences supplémentaires, a été un oui retentissant. Dans le processus, le groupe de Smith a également déterminé la structure d’ATE1 dans la levure (sans le cluster qui lui est lié), qu’ils publié dans le Journal de biologie moléculaire en novembre 2022.

Subtil mais significatif

À peu près à la même époque, un autre groupe a également publié une structure ATE1 légèrement différente. La structure de l’autre groupe avait un ion zinc (un autre métal) lié à la place du cluster fer-soufre. Avec le zinc en place, un acide aminé clé est tourné d’environ 60 degrés. Cela peut sembler sans conséquence, mais Smith pense que la rotation, qu’il suppose similaire avec le cluster, est la clé du rôle du cluster dans la fonction d’ATE1.

L’acide aminé tourné est directement adjacent à l’endroit où une protéine interagirait avec ATE1 pour être modifiée, le signalant finalement pour dégradation. La modification de l’angle de cet acide aminé modifie la forme de l’emplacement auquel la protéine se lierait « très subtilement », mais modifie son activité « plus que subtilement », explique Smith.

Regarder devant et regarder en arrière

Smith aimerait également explorer comment d’autres métaux, au-delà du zinc et du groupe fer-soufre, peuvent affecter l’activité de l’enzyme. De plus, son laboratoire travaille à déterminer la structure d’ATE1 dans un organisme autre que la levure et à confirmer la structure d’ATE1 avec un cluster fer-soufre lié.

Toutes ces étapes construiront une image plus claire de la façon dont ATE1 fonctionne et est régulé dans la cellule. Smith dit également qu’il croit que les protéines qui jusqu’à présent n’ont pas été montrées pour se lier aux clusters fer-soufre peuvent en effet dépendre d’eux.

Ce nouvel article rappelle en fait les premiers jours de Smith à l’UMBC. Il s’est toujours intéressé aux modifications des protéines, et l’ajout d’arginine est plus inhabituel. « C’est toujours quelque chose que j’avais archivé dans ma tête et je me disais: » Oh, ce serait vraiment intéressant de mieux comprendre comment cela fonctionne «  », dit-il.

Plusieurs années plus tard, son groupe est maintenant à la pointe de la découverte de l’influence des modifications de l’arginine sur la fonction cellulaire et la maladie.