Der Krankenhauskeim Pseudomonas aeruginosa benötigt die zuckerbindenden Proteine LecA und LecB, um Biofilme zu bilden sowie an Wirtszellen anzuheften und in sie einzudringen. Diese sogenannten Lektine sind daher geeignete Angriffspunkte für Wirkstoffe zur Bekämpfung von Pseudomonas-Infektionen.
Forscher aus Saarbrücken und Freiburg haben nun potente Hemmstoffe für LecA und LecB hergestellt, die stabiler und löslicher sind als bisherige Wirkstoffkandidaten. Diese optimierten Moleküle wurden in Virulenzassays getestet und zeigen vielversprechende Eigenschaften für die Entwicklung neuer Medikamente.
Pseudomonas aeruginosa ist ein gramnegatives Bakterium, das zur Gruppe der hoch antibiotikaresistenten und klinisch relevanten ESKAPE-Erreger gehört. Laut der Weltgesundheitsorganisation (WHO) ist es einer der kritischsten Krankheitserreger, da es häufig gegen Antibiotika resistent ist und keine Behandlungsmöglichkeiten gibt. P. aeruginosa produziert zwei Lektine, LecA und LecB, die es zur Bindung an Zuckermoleküle verwendet.
Es benötigt sie für die Adhäsion an Wirtszellen und für die Biofilmbildung – zwei Eigenschaften, die für die Pathogenität des Bakteriums entscheidend sind. Das macht diese Lektine zu vielversprechenden Zielen für synthetische Wirkstoffe, die den krankheitsverursachenden Eigenschaften des Bakteriums entgegenwirken und seine antimikrobielle Resistenz umgehen.
Die Forschungsgruppe von Prof. Alexander Titz am Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) und der Universität des Saarlandes erforscht Moleküle zur Hemmung bakterieller Lektine, insbesondere von P. aeruginosa. HIPS ist ein Standort des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Kooperation mit der Universität des Saarlandes.
Die Gruppe, die ebenfalls zum Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) gehört, hatte bereits hochpotente LecA-Inhibitoren entwickelt, die jedoch eine geringe Wasserlöslichkeit und begrenzte Stabilität aufwiesen, was ihre weitere biologische Analyse verhinderte.
Die aktuellen Ergebnisse stammen aus einem gemeinsamen Forschungsprojekt mit der Gruppe von Prof. Winfried Römer an der Universität Freiburg und dem Exzellenzcluster CIBSS – Centre for Integrative Biological Signalling Studies. Römer und sein Team untersuchen, wie die Lektine LecA und LecB von P. aeruginosa physiologische Prozesse wie Immunantwort und Wundheilung beeinflussen und wie sich dies durch Hemmstoffe verhindern lässt.
Den Forschern ist es nun gelungen, die chemischen Eigenschaften bisheriger Lektin-Inhibitoren deutlich zu verbessern. Die gezielte Modifikation von Linkerregionen innerhalb der Moleküle erhöhte deren Löslichkeit um den Faktor 1000 und erhöhte ihre chemische und metabolische Stabilität. Die Ergebnisse des Verbundprojekts wurden in veröffentlicht Angewandte Chemie.
Die stark erhöhte Löslichkeit der Lektin-Inhibitoren ermöglichte es, ihre biologische Wirkung in zellbasierten Assays zu bewerten. „Wir haben den Einfluss der Inhibitoren auf die biologische Funktion von LecA und die Invasivität von P. aeruginosa untersucht“, erklärt Römer. „Wir konnten zeigen, dass bereits relativ geringe Konzentrationen des LecA-Inhibitors ausreichen, um P. aeruginosa daran zu hindern, in Wirtszellen einzudringen.“ Somit blockieren die Inhibitoren effektiv die Bindung von LecA an menschliche Zellen.
„Neben diesen positiven Ergebnissen in den Zellassays haben wir auch gesehen, dass der neue Hemmstoff lange Zeit im Urin nachweisbar ist und möglicherweise weitere Behandlungsoptionen für Harnwegsinfektionen eröffnet“, sagt Titz, Leiter der Abteilung Chemische Biologie Forschungsgruppe Kohlenhydrate am HIPS.
Diese Ergebnisse zeigen, dass die entwickelten Wirkstoffkandidaten das Potenzial haben, Antibiotikaresistenzen gefährlicher Krankheitserreger zu umgehen. Insbesondere die Hemmung der LecA-vermittelten Virulenz bietet einen vielversprechenden Ansatzpunkt für neue Wirkstoffe zur Behandlung von oft hochproblematischen Infektionen mit P. aeruginosa. Die aktuellen Ergebnisse sind ein erster Schritt und öffnen die Tür für die zukünftige Entwicklung neuer Behandlungsmöglichkeiten.
Mehr Informationen:
Eva Zahorska et al, Neutralisierung des Einflusses des Virulenzfaktors LecA von Pseudomonas aeruginosa auf menschliche Zellen mit neuen glykomimetischen Inhibitoren, Internationale Ausgabe der Angewandten Chemie (2022). DOI: 10.1002/ange.202215535