Können Sie jemanden erkennen, den Sie seit Jahren nicht gesehen haben, aber vergessen haben, was Sie gestern zum Frühstück gegessen haben? Unser Gehirn ordnet seine Schaltkreise ständig neu, um sich an bekannte Gesichter zu erinnern oder neue Fähigkeiten zu erlernen, aber die molekulare Grundlage dieses Prozesses ist nicht vollständig verstanden. Heute berichten Wissenschaftler, dass Sulfatgruppen an komplexen Zuckermolekülen, sogenannten Glykosaminoglykanen (GAGs), die „Plastizität“ im Gehirn von Mäusen beeinflussen. Die Bestimmung der Funktionsweise von GAGs könnte uns helfen zu verstehen, wie Gedächtnis und Lernen beim Menschen funktionieren, und Möglichkeiten zur Wiederherstellung der neuronalen Konnektivität nach Verletzungen bieten.
Ihre Ergebnisse stellen die Forscher heute auf der vor Herbsttreffen der American Chemical Society (ACS).
Der Zucker, der Obst, Süßigkeiten oder Kuchen versüßt, ist eigentlich nur ein paar einfache Varianten der vielen Zuckerarten, die es gibt. Aneinandergereiht können sie eine große Bandbreite an komplexen Zuckern ergeben. GAGs werden durch die anschließende Anlagerung anderer chemischer Strukturen, einschließlich Sulfatgruppen, gebildet.
„Wenn wir die Chemie der GAGs im Gehirn untersuchen, können wir etwas über die Plastizität des Gehirns lernen und diese Informationen hoffentlich in Zukunft nutzen, um neuronale Verbindungen im Gedächtnis wiederherzustellen oder zu verbessern“, sagt Linda Hsieh-Wilson, Ph.D., Der Hauptforscher des Projekts stellt die Forschung auf dem Treffen vor.
„Diese Zucker regulieren zahlreiche Proteine und ihre Strukturen verändern sich während der Entwicklung und bei Krankheiten“, erklärt sie. Hsieh-Wilson ist am California Institute of Technology.
Im Gehirn ist Chondroitinsulfat die häufigste GAG-Form, die in der gesamten extrazellulären Matrix vorkommt, die die vielen Zellen des Gehirns umgibt. Chondroitinsulfat kann auch Strukturen bilden, die als „perineuronale Netze“ bekannt sind und sich um einzelne Neuronen wickeln und die synaptischen Verbindungen zwischen ihnen stabilisieren.
Eine Möglichkeit, die Funktion eines GAG zu verändern, sind Sulfatierungsmotive oder Muster von Sulfatgruppen, die an die Zuckerketten gebunden sind. Hsieh-Wilsons Team interessiert sich dafür, wie sich diese Sulfatierungsmuster verändern und wie sie biologische Prozesse wie Neuroplastizität und soziales Gedächtnis regulieren könnten. Dies könnte es Forschern eines Tages auch ermöglichen, diese Funktionen als potenzielle Behandlung für Verletzungen des Zentralnervensystems, neurodegenerative Erkrankungen oder psychiatrische Störungen zu modulieren.
Als das Team das Chst11-Gen löschte, das für die Bildung von zwei Hauptsulfatierungsmustern auf Chondroitinsulfat bei Mäusen verantwortlich ist, bildeten sich Defekte in ihren perineuronalen Netzen. Allerdings nahm die Anzahl der Netze in Abwesenheit der Sulfatierungsmotive tatsächlich zu, wodurch sich die Art der synaptischen Verbindungen zwischen Neuronen veränderte. Darüber hinaus waren die Mäuse nicht in der Lage, Mäuse zu erkennen, denen sie zuvor vorgestellt worden waren, was darauf hindeutet, dass diese Muster das soziale Gedächtnis beeinflussen.
Interessanterweise könnten diese Netze dynamischer sein als bisher angenommen – sie könnten sowohl in der Kindheit als auch im Erwachsenenalter eine Rolle spielen. Als die Forscher Chst11 gezielt im Gehirn erwachsener Mäuse anvisierten, stellten sie die gleichen Auswirkungen auf perineuronale Netze und das soziale Gedächtnis fest. „Dieses Ergebnis legt nahe, dass es möglich sein könnte, diese Netze im Jugend- oder Erwachsenenalter zu manipulieren, um möglicherweise bestimmte synaptische Verbindungen neu zu verdrahten oder zu stärken“, sagt Hsieh-Wilson.
In anderen aktuellen Experimenten wollte das Team verstehen, wie GAGs und ihre Sulfatierungsmuster die Axonregeneration oder die Fähigkeit von Neuronen, sich nach einer Verletzung wieder aufzubauen, beeinflussen könnten. Die Forscher arbeiten nun daran, Proteinrezeptoren zu identifizieren, die bestimmte Sulfatierungsmotive binden. Bisher haben sie herausgefunden, dass bestimmte Motive dazu führen, dass sich diese Rezeptoren an der Zelloberfläche zusammenballen und die Regeneration hemmen. Dieser Prozess könnte blockiert werden, um Werkzeuge oder Behandlungen zur Förderung der Axonregeneration zu entwickeln. Mehr Einblicke in diesen Prozess könnten eines Tages dazu beitragen, Schäden zu reparieren, die durch bestimmte neurodegenerative Erkrankungen oder Schlaganfälle verursacht werden, sagt Hsieh-Wilson.
Mehr Informationen:
Chemie nutzen, um die Rolle von Glykanen bei der Neuroplastizität zu verstehen, ACS Herbst 2023.