Zu lernen, wie Zellen unerwünschte Materialien entsorgen, ist der Schlüssel zu potenziellen neuen Therapeutika, sagen Wissenschaftler

Haben Sie es satt, krank und müde zu werden? Ein vom UNLV geleitetes Forschungsteam untersucht, ob der Grund dafür, dass wir uns manchmal krank fühlen, darin liegt, dass sich in unseren Körperzellen Abfälle ansammeln.

Gary Kleiger, Professor und Vorsitzender der Abteilung für Chemie und Biochemie an der UNLV, arbeitet zusammen mit Brenda Schulman, Direktorin des Münchner Max-Planck-Instituts für Biochemie, und ihren Teams an Möglichkeiten, unseren Körper bei der Jagd und Zerstörung von Krankheiten zu unterstützen. Proteine ​​verursachen.

Sie sind die Autoren einer bahnbrechenden neuen Studie mit dem Titel „Cullin-RING-Ligasen zielen auf Substrate mit geometrisch optimierten katalytischen Partnern ab“. veröffentlicht im Tagebuch Molekulare ZelleDies erweitert unser Verständnis darüber, wie Enzyme namens Cullin-RING-Ligasen (oder CRLs) Zellen dabei helfen, nicht mehr benötigte Proteine ​​loszuwerden. Die Ergebnisse deuten auch auf eine mögliche Achillesferse für krankmachende Proteine ​​hin.

„Cullin-RING-Ligasen (CRLs) sind komplexe Nanomaschinen, die für die komplexen Entsorgungs- und Recyclingsysteme der Zelle von entscheidender Bedeutung sind“, sagte Schulman. „CRLs markieren defekte, toxische oder überflüssige Proteine ​​mit einem kleinen Protein namens Ubiquitin, und Mutationen oder Fehlfunktionen, die CRLs beeinträchtigen, werden oft mit Krankheiten wie Entwicklungsstörungen oder Krebs in Verbindung gebracht.“

Das Forschungsteam argumentiert, dass es von grundlegender Bedeutung ist, ihre molekularen Mechanismen zu definieren und zu verstehen, da CRLs Schlüsselfunktionen bei der Aufrechterhaltung des Wohlbefindens unserer Zellen haben.

„Das ist eine äußerst wichtige Arbeit. Einige erinnern sich vielleicht daran, dass sich während der COVID-19-Lockdowns zumindest in einigen Städten Müll auf den Gehwegen angesammelt hat, was zu einer Gesundheitskrise geführt hat“, sagt Kleiger. „Das Gleiche gilt für unsere Zellen, und menschliche Krankheiten können zumindest teilweise darauf zurückzuführen sein, dass unsere Entsorgungssysteme nicht richtig funktionieren.“

Wenn wir mehr darüber wissen, wie Zellen diese Prozesse nutzen, um unnötige oder unerwünschte Stoffe auszuscheiden, können Studien zur Arzneimittelentwicklung möglicherweise beschleunigt werden.

„Forscher haben bereits erstaunliche Fortschritte bei der ‚Entführung‘ von CRLs gemacht, um krankheitsverursachende Proteine ​​aufzuspüren und zu zerstören. Viele glauben, dass dies die nächste große Innovation in der Arzneimittelforschung ist“, sagt Kleiger. „Und indem Wissenschaftler weiter aufdecken, wie CRLs in unseren Zellen funktionieren, können sie dieses Wissen nutzen, um menschliche Krankheiten besser zu verstehen und diese neuartige Plattform zur Arzneimittelentdeckung zu unterstützen.“

CRLs funktionieren, indem sie Proteine, die zerstört werden sollen, mit einem kleinen Protein namens Ubiquitin markieren, und Kleigers Labor war das erste, das zeigte, dass die Geschwindigkeit des Ubiquitintransfers Geschwindigkeiten erreicht, die mit einigen der schnellsten bekannten Reaktionen in der Biologie mithalten können. Die Ergebnisse der aktuellen Arbeit zeigen uns außerdem, wie Zellen selektiv entscheiden können, was sie loswerden, und Proteine ​​nicht versehentlich zerstört werden.

In den letzten 20 Jahren haben Tausende von Wissenschaftlern Milliarden von Dollar ausgegeben, um ein therapeutisches Konzept zur Behandlung menschlicher Krankheiten zu erforschen, indem sie Enzyme, die an der Proteinzerstörung beteiligt sind, mit Proteinen verbinden, die Krankheiten verursachen.

CRLs sind die überwältigende Wahl von Arzneimittelforschungsspezialisten, um die Zerstörung krankheitsverursachender Proteine ​​zu fördern, und CRL-abhängige Medikamente befinden sich bereits in der Klinik und könnten innerhalb von ein bis zwei Jahren die FDA-Zulassung erhalten. Die Arbeit von Kleiger, Schulman und ihren Kollegen treibt den Fortschritt hin zu greifbaren Lösungen voran.

Die neue Studie ist nur die neueste der Labore von Kleiger und Schulman, die Schnappschüsse der CRLs während des Prozesses der Markierung von Proteinen zur Zerstörung zeigt. Früher in diesem Monat, Kleiger, Schulman und Mitarbeiter veröffentlichten einen Artikel im Tagebuch Struktur- und Molekularbiologie der Natur Dadurch konnten Wissenschaftler erstmals den genauen Markierungsmechanismus visualisieren, der durch die CRLs katalysiert wird.