Zilienfreie Stammzellen bieten einen neuen Weg zur Erforschung seltener Krankheiten

Eine Gruppe seltener Krankheiten, die als „Ciliopathien“ bezeichnet werden – darunter besonders die polyzystische Nierenerkrankung – entsteht durch Defekte in Zilien, den winzigen haarähnlichen Strukturen auf der Oberfläche fast aller Zelltypen. Aber die spezifischen Störungen auf molekularer Ebene in Zilien, die diese Krankheiten auslösen, sind kaum bekannt.

In einem neuartigen Experiment haben Wissenschaftler die Zilien in einer Population ansonsten normaler menschlicher pluripotenter Stammzellen „ausgeknockert“ oder gelöscht. Anschließend zeigten menschliche Gewebe und Mini-Organstrukturen (Organoide), die von diesen Zilien-freien Stammzellen abgeleitet wurden, Ziliopathie-ähnliche Symptome.

Das Tagebuch Natur Biomedizinische Technik veröffentlichte heute die Ergebnisse.

„Wir versuchen zu verstehen, was Zilien tun, also haben wir sie von diesen Zellen abgetragen“, sagte Benjamin Freedman, dessen Labor die Arbeit leitete. „Wir wollten sehen, ob die Zellen Symptome der Ziliopathie ohne die Zilien nachbilden würden. Als wir die Zellen in Gewebe und Organoide (gewebeähnliche Strukturen) verwandelten, stellten sie tatsächlich eine polyzystische Nierenerkrankung und Probleme mit der Gehirnentwicklung nach .“

Die Zilien-Knockout-Stammzellen „stellen ein leistungsfähiges neues Werkzeug zum Verständnis dieser Gruppe von Krankheiten dar, das zur Steuerung der Therapieentwicklung verwendet werden kann“, sagte Freedman, außerordentlicher Professor für Medizin (Nephrologie) an der University of Washington School of Medicine.

Er beschrieb Zilien als zelluläre Kompartimente, in denen wichtige Proteine ​​wie in einem Zoom-Meeting zusammengebracht werden, um Entscheidungen zu treffen, die die Entwicklung einer Zelle steuern. Ohne den Besprechungsraum können diese Proteine ​​nicht miteinander sprechen und Entscheidungen zur Zellentwicklung werden nicht getroffen.

Es gibt mindestens 15 Ciliopathien, jede selten in Bezug auf die Bevölkerungsprävalenz und jede mit ihrer eigenen Konstellation teilweise überlappender Symptome. Ziliopathien häufig bei der Geburt vorhanden; Eine Ausnahme ist die polyzystische Nierenerkrankung (PKD), die etwa 1 von 500 Menschen betrifft und meist später im Leben klinische Probleme verursacht.

Da Ziliopathien viele Organe betreffen, könnten pluripotente Stammzellen, die sich in jedes Gewebe im Körper verwandeln können, eine „zentrale Anlaufstelle“ für die Erforschung dieser Krankheiten bieten.

Beim Entfernen von Zilien aus menschlichen pluripotenten Stammzellen versuchten Freedman und Kollegen zu verstehen, was bei ihrer anschließenden Umwandlung in Gewebe und Organoide passieren würde. Zufällig erschienen die Zilien-freien Stammzellen normal, waren aber nicht in der Lage, neue Formen vollständig zu verwirklichen.

„Es war für mich überraschend, dass sie an einem bestimmten Punkt, nachdem sie sich in Taschentücher verwandelt hatten, zu zerfallen schienen“, sagte Freedman. „Sie hatten Mühe, sich in etwas Anspruchsvolles zu verwandeln. Ich denke, eine Lehre daraus ist, dass die Zilien dabei helfen, Zellen durch ihre letzte Entwicklungsphase zu bringen.“

Es wurde erstmals im Jahr 2000 berichtet, dass PKD von Defekten in Zilien herrühren könnte, aber der Mechanismus der Schädigung, der zur Bildung von Zysten führt, ist den Wissenschaftlern entgangen. Durch die Schaffung von Zilien-freien Stammzellen, die Krankheiten beherbergen, haben die Forscher nun einen Rahmen, mit dem sie molekulare Wirkungen in den Zilien testen und vergleichen können, sagte Freedman.

„Durch den Vergleich von Zellen, denen Zilien völlig fehlen, mit Zellen, die Zilien besitzen, denen PKD-Gene fehlen, sowie mit normalen Zellen, haben wir die gesamte Bandbreite an Zelltypen, die es uns ermöglichen sollte, abzuleiten, was zwischen den beteiligten Molekülen vor sich geht. Seit fast 30 Jahren kennen wir die Gene, die an PKD beteiligt sind – noch bevor wir wussten, dass Zilien beteiligt waren. Hoffentlich können wir mit diesen unterschiedlichen Zelltypen herausfinden, welche spezifische Störung diese genetischen Moleküle verursachen, um PKD zu erzeugen.