Zellschutz, Immunmodulation und Virushemmung durch eine körpereigene Substanz

Das körpereigene Molekül Itaconsäure wirkt antiviral und entzündungshemmend, wie Forscher des TWINCORE kürzlich gezeigt haben. Gemeinsam mit Wissenschaftlern des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung in Braunschweig und des Helmholtz-Instituts für Pharmazeutische Forschung Saarland haben sie nun die eng verwandte Substanz Citraconsäure untersucht. Das Ergebnis: Citraconsäure schützt die Zellen durch antioxidative und entzündungshemmende Eigenschaften. Es hemmt auch die Freisetzung von Grippeviren aus menschlichen Zellen. Diese Ergebnisse veröffentlichten sie in der Fachzeitschrift Naturstoffwechsel.

„Itaconsäure hat zwei Isomere, natürliche Verwandte, die sich in ihrer chemischen Struktur nur geringfügig unterscheiden, Mesacon- und Citraconsäure“, sagt PD Dr. Frank Pessler, Leiter der Arbeitsgruppe „Biomarker für Infektionskrankheiten“ am Institut für Experimentelle Infektionsforschung des TWINCORE , Zentrum für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung in Hannover. Alle drei Substanzen kommen natürlicherweise in höheren Organismen vor, alle drei hatte Pesslers Forschungsgruppe 2021 erstmals in Lymphknoten und der Milz, wichtigen Organen des Immunsystems, nachgewiesen. „Diese Isomere haben wir dann weiter charakterisiert. Hier die Ergebnisse mit Citraconsäure.“ waren die vielversprechendsten für die Medikamentenentwicklung“, erklärt Pessler.

Die Forscher fanden heraus, dass Citraconsäure gleich mehrere positive Wirkungen auf das Immunsystem hat. „Wir haben herausgefunden, dass Citraconsäure einen wichtigen Signalweg im Immunsystem aktiviert“, sagt Pessler. „Der sogenannte NRF2-Signalweg steuert antioxidative und entzündungshemmende Prozesse, die Zellen vor schädlichen Einflüssen schützen können.“ Die Wirkung der Citraconsäure ist hier um ein Vielfaches stärker als die der Itacon- und Mesaconsäure.

Als die Forscher menschliche Zellen mit Grippeviren infizierten und gleichzeitig mit Citraconsäure behandelten, beobachteten sie eine starke Hemmung entzündungsauslösender Botenstoffe. „Es hemmt die Signalkaskaden von Typ-1-Interferonen und reduziert dadurch entzündungsfördernde Zytokine und Chemokine“, sagt Pessler. „Das sind Signalmoleküle, die Prozesse im Immunsystem anstoßen und verstärken.“

In denselben Experimenten testeten die Forscher auch die Wirkung der drei Isomere auf die Vermehrung von Grippeviren. Sie fanden heraus, dass insbesondere Citraconsäure die Freisetzung von Viruspartikeln aus infizierten Zellen nahezu vollständig unterdrückte. Citraconsäure war in diesem Bereich auch stärker als Itacon- und Mesaconsäure. Durch diese gleichzeitige Hemmung der Virusvermehrung, Botenstoffe und zellschädigender Oxidationsmoleküle erhofft sich Pessler, dass Medikamente auf Basis von Citraconsäure Patienten mit schweren Virusinfektionen wie Influenza, aber auch COVID-19 helfen. Solche Inhibitoren könnten klinisch wichtige Anwendungen finden.

Pessler und sein Team fanden außerdem heraus, dass Itaconsäure und Citraconsäure direkt interagieren. Dabei spielt das mitochondriale Enzym ACOD1 eine zentrale Rolle. ACOD1 vermittelt die Synthese von Itaconsäure in entzündeten Geweben.

„Citraconsäure verhindert die Produktion von Itaconsäure, indem es direkt an das aktive Zentrum des Enzyms bindet. Solche Inhibitoren waren bisher unbekannt“, sagt Dr. Fangfang Chen. Die Biotechnologin hat den Großteil der experimentellen Arbeiten im Rahmen ihrer Doktorarbeit übernommen. „Zu viel Itaconsäure kann das Immunsystem schwächen. Daher könnte die Gabe von Citraconsäure zu einer Leistungssteigerung des Immunsystems führen. Dies könnte bei fortgeschrittener Sepsis, Blutvergiftung oder bei Menschen, deren Immunsystem schlecht reagiert, helfen.“ zu Impfungen“, bemerkt sie.

„Andere Forschungsgruppen haben gezeigt, dass Itaconsäure das Wachstum bestimmter Tumore fördern kann“, sagt Pessler. Auch hier könnte Citraconsäure die Bildung von Itaconsäure verhindern. „ACOD1-Hemmer auf Basis von Citraconsäure könnten daher eine neue Klasse von Krebsmedikamenten bilden“, so Pessler.

„Für die medizinische Anwendung von Citraconsäure haben wir bereits ein Patent angemeldet“, so Pessler abschließend. „Allerdings haben wir noch viel Arbeit vor uns, bis wir wissen, ob und wie Medikamente auf Basis von Citraconsäure am besten eingesetzt werden können.“

Bereitgestellt von TWINCORE – Zentrum für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung