In einer Entdeckung, die für das Innenleben von Zellen grundlegend ist, haben Wissenschaftler herausgefunden, dass, wenn oxidativer Stress Proteinfabriken namens Ribosomen schädigt, Reparaturteams einrücken können, um den Schaden zu beheben, damit die Arbeit schnell wieder aufgenommen werden kann.
Die Entdeckung, berichtet Freitag im Journal Molekulare Zellekönnte Auswirkungen auf Krebs, den Alterungsprozess sowie Wachstum und Entwicklung haben, sagte die Hauptautorin der Studie, Molekularbiologin Katrin Karbstein, Ph.D., Professorin am Herbert Wertheim UF Scripps Institute for Biomedical Innovation & Technology.
„Buchstäblich mehr als die Hälfte der Masse aller Zellen sind Ribosomen“, sagte Karbstein. „Wenn man nicht genug Ribosomen hat oder sie nicht richtig funktionieren, werden Proteine nicht richtig hergestellt, und das kann zu all diesen Krankheiten führen. Wir wissen, dass Defekte in der Maschinerie der Ribosomen zum Beispiel in allen Krebszellen zu finden sind.“ “
Beim Menschen kann eine einzelne Zelle 10 Millionen Ribosomen haben, die davonschwirren und die in Genen buchstabierten Proteine, eine Aminosäure nach der anderen, zusammensetzen. Während viele Dinge sie schädigen können – Infektionen, ultraviolettes Licht, Strahlung oder oxidativer Stress – haben Zellen eine bemerkenswerte Fähigkeit, sich selbst zu schützen. Oft werden die beschädigten Gegenstände zur Vernichtung gekennzeichnet, zerschnitten und recycelt. Da es jedoch so wichtig ist, Ribosomen in großer Zahl zu haben, ist die Zerstörung jedes beschädigten Ribosoms problematisch.
In ihrer Studie fanden Karbstein und Kollegen einen alternativen Weg, der spezifisch für Schäden durch oxidativen Stress ist. Oxidativer Stress entsteht in Zellen, wenn hochreaktive Sauerstoffmoleküle, die beim Energiestoffwechsel entstehen, stabile Landeplätze finden müssen. Oft befinden sich diese stabilen Orte innerhalb von Proteinen. Die Einführung des überschüssigen Sauerstoffs kann das empfangende Molekül verändern und schädigen. Im Fall von Ribosomen kann es die Arbeit des Proteinaufbaus vollständig stoppen.
Die Wissenschaftler fanden heraus, dass Ribosomen diesen unerwünschten Schaden mit Helfermolekülen beheben, die wie Chaperone wirken und das beschädigte Segment von der Zelle weg eskortieren. Der Schaden ist schnell behoben und das Ribosom schwingt wieder in Aktion. Die Zelle vermeidet somit den intensiveren Prozess des Abbaus und Neuaufbaus völlig neuer Ribosomen und das Risiko eines plötzlichen Verlusts ihres Ribosomenpools.
„Wenn Proteine gebrochen werden, baut die Zelle sie normalerweise nur ab. Das Ribosom ist ein sehr großer Komplex aus RNAs und Proteinen. Wenn also ein Abschnitt bricht, möchten Sie vielleicht nicht das Ganze wegwerfen“, sagte Karbstein. „Es ist, als würde man einen platten Reifen wechseln, anstatt ein neues Auto zu kaufen.“
Die Biochemie treibt den Prozess an. Cystein-Aminosäuremoleküle im Ribosom sind häufige Empfänger dieser freien Radikal-Sauerstoffmoleküle. Oxidative Schäden verändern sie so stark, dass sie sich, wenn sich die Chaperonmoleküle in der Nähe befinden, lieber vom Ribosom lösen und stattdessen an das Chaperon binden. Wenn sie das Ribosom verlassen, bewegen sich unbeschädigte Aminosäuren an ihre rechtmäßigen Plätze, reparieren die Lücke und stellen die Proteinproduktion wieder her.
Die biochemischen Studien wurden durch Entdeckungen aus dem Labor der Chemikerin Kate Carroll, Ph.D., ebenfalls am Wertheim UF Scripps Institute, ermöglicht. Carrolls Labor entwickelte spezielle Reagenzien und Verfahren zur Überwachung oxidativer Schäden an Cystin-Aminosäuren.
Der erste Autor der Veröffentlichung war der Postdoktorand Yoon-Mo (Jason) Yang vom Karbstein-Labor, Ph.D. Während die Entdeckung in Hefe gemacht wurde, sagte Yang, scheint dieses ribosomale Reparatursystem in vielen Arten, einschließlich Menschen, konserviert zu sein. Studien an menschlichen Neuronen haben zum Beispiel ein ähnliches Phänomen nahegelegt.
„Alle lebenden Organismen sind oxidativem Stress ausgesetzt, daher treten Proteinschäden in allen Lebewesen auf“, sagte Yang. „Wir vermuten, dass die Ribosomen-Reparaturmechanismen in jedem Lebewesen vorkommen, einschließlich Menschen.“
Für die Zukunft müssen die Wissenschaftler vielen Fragen nachgehen: Sie haben zwei Begleitpersonen gefunden; sind da mehr? Viele Antibiotika deaktivieren Ribosomen, also helfen Reparaturmechanismen in Bakterien ihnen, Antibiotika zu umgehen? Hefezellen, denen die Chaperone fehlen, wachsen schlecht und scheinen weniger fit zu sein, könnte sich dies also auf Alterung, Wachstum und Entwicklung auswirken? Dies seien nur einige der Fragen, die die Entdeckung aufwerfe, sagte Karbstein.
„Ich denke darüber nach, wie wir das in das Paradigma des Alterns übersetzen können“, sagte Karbstein. „Es ist genau so, als würde man ein Puzzle ausfüllen. Du hast dieses Teil, dann ein anderes, und dann sagst du: ‚Oh, so kommen alle Teile zusammen.‘ Es gibt also noch viel mehr Stücke zu finden.“
Mehr Informationen:
Yoon-Mo Yang et al., Chaperon-gerichtete Ribosomenreparatur nach oxidativem Schaden, Molekulare Zelle (2023). DOI: 10.1016/j.molcel.2023.03.030