Zellen, die den Erhalt von Blutstammzellen regulieren, sind vielfältig und zwischen den Arten konserviert

Eine tiefgreifende molekulare Analyse der Mikroumgebung des Knochenmarks zeigt, dass die Zellen, die die Aufrechterhaltung der Blutstammzellen regulieren, vielfältiger sind als erwartet und Merkmale aufweisen, die wahrscheinlich zwischen den Arten konserviert werden.

Gewebe enthalten viele verschiedene Zelltypen, und es bleibt eine Herausforderung zu verstehen, wie sie interagieren und zur Gewebefunktion beitragen. Jetzt hat modernste Bioinformatik ein internationales Forschungsteam in die Lage versetzt, die Komplexität und den hohen Grad an Konservierung der Mikroumgebung des Knochenmarks (BM) aufzudecken, die Blutstammzellen reguliert.

Blutstammzellen können sich selbst erneuern – und dabei ihre Stammhaftigkeit beibehalten – sowie sich differenzieren, wodurch alle Zelltypen im Blut entstehen, einschließlich weißer Blutkörperchen, roter Blutkörperchen und Blutplättchen. Die BM-Mikroumgebung oder „Nische“, in der sich Blutstammzellen befinden, ist für die Regulierung der Selbsterneuerung und Differenzierung von Blutstammzellen unerlässlich. Dennoch ist wenig über die zelluläre Zusammensetzung der Nische und die vielfältigen Funktionen ihrer Bestandteile bekannt.

„Wir verstehen noch nicht die Zusammensetzung der BM-Nische und wie sie lokale und systemische Inputs integriert, um die Hämatopoese zu regulieren“, sagt David Gomez-Cabrero, Bioinformatiker und Computerbiologe bei KAUST. Gomez-Cabrero hat neue Methoden entwickelt, um Einzelzell-Sequenzierungsdatensätze zu kombinieren, um das Verständnis der zellulären Identität und Funktion zu verbessern. Einzelzelltechnologien ermöglichen es Forschern, die Gene, Proteine ​​und Metaboliten in einzelnen Zellen genau zu profilieren.

Gomez-Cabrero hat in Zusammenarbeit mit spanischen Forschern an der Clinica Universitaria de Navarra und dem Zentrum für angewandte medizinische Forschung eine integrative Analyse von drei verschiedenen Maus-BM-Nischendatensätzen durchgeführt, die sich auf zwei Zelltypen konzentriert, die an der Aufrechterhaltung der Blutstammzellen beteiligt sind: Endothelzellen und mesenchymale Stromazellen.

Das iWissenschaft Die Studie beschreibt, wie die Autoren durch die Integration von Einzelzell-Genexpressionsdaten (Einzelzell-RNA-Sequenzierung) für jeden dieser Zelltypen die Heterogenität dieser Nischenzellen aufdecken und mehrere zelluläre Subtypen und molekulare Zustände identifizieren konnten. Jeder Subtyp wird durch die Expression eines bestimmten Satzes von Genen definiert, die Hinweise auf die Funktion und das Differenzierungsstadium der Zelle geben. Insgesamt charakterisierten sie 14 endotheliale Subcluster und 11 mesenchymale Subcluster. „Wir haben ein bisher unerkanntes Maß an Heterogenität und Spezialisierung von Endothel- und Mesenchymzellen im Knochenmark entdeckt“, sagt Jesper Tegner, Computerbiologe und Co-Autor.

Als die Ergebnisse bei Mäusen mit denen aus menschlichen BM-Proben verglichen wurden, blieben einige der Untercluster-Gensignaturen und bekannte Nischenfaktoren, die die Hämatopoese regulieren, erhalten. Dies deutet darauf hin, dass die biologischen Mechanismen, die die BM-Mikroumgebung definieren, wahrscheinlich zwischen den Arten geteilt werden, erklärt Gomez-Cabrero.

Um die Zusammensetzung und Regulation von Zellen in der BM-Mikroumgebung und ihre Wechselwirkungen besser zu verstehen, werden Gomez-Cabrero und die Forscher Borja Saez und Felipe Prosper weiterhin andere Datenmodalitäten wie Epigenetik, Proteomik und Bildgebungsdaten in ihre Analysen integrieren. „Wenn alle Zelltypen charakterisiert sind, können Zell-Zell-Interaktionen besser definiert werden“, sagt er.