Zellbiologie: Wie Mitochondrien Stress melden

Forscher der Ludwig-Maximilians-Universität München haben den Mechanismus entdeckt, mit dem das Protein DELE1 Stress in Organellen erkennt. Dies bietet einen möglichen neuen Ansatz zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen.

Forscher stellen seit langem einen Zusammenhang zwischen Funktionsstörungen in Mitochondrien, kleinen Organellen im Inneren von Zellen, und dem Alterungsprozess und altersbedingten Krankheiten wie der Alzheimer-Krankheit her. „Viele solcher Krankheiten sind nicht heilbar – auch weil wir grundlegende Mechanismen noch nicht verstehen“, sagt Professor Lucas Jae vom Genzentrum München der LMU.

Häufig wird die mitochondriale Dysfunktion durch verschiedene Formen von Stress ausgelöst – so viel ist bekannt. Stress kann aus der Zelle kommen oder im Mitochondrium selbst entstehen, etwa durch reaktive Sauerstoffspezies, die bei der Zellatmung entstehen. Obwohl sie über ein eigenes Genom verfügen, sind Mitochondrien nicht in der Lage, selbstständig auf Stress zu reagieren. „Das bedeutet, dass Störungen dem Rest der Zelle gemeldet werden müssen“, erklärt Dr. Evelyn Fessler vom Genzentrum München.

Im Naturkommunikationbeschreiben Fessler und Jae zusammen mit Luisa Krumwiede einen Mechanismus, bei dem ein spezielles Protein des Menschen, DELE1, beim Import in die Mitochondrien verschiedene Arten von Stress erkennt und an die Zelle meldet. Dies kann zu unterschiedlichen Reaktionen wie Reparaturen oder induziertem Zelltod führen.

Bekanntes Molekül, unbekannter Mechanismus

Vor zwei Jahren ging Jaes Team der Frage nach, wie mitochondrialer Stress eigentlich an die Zelle gemeldet wird. Die Forscher fanden einen neuen Signalweg bestehend aus den Proteinen OMA1, DELE1 und HRI, der solche Aufgaben übernimmt. „Wir wussten also, welche Faktoren mitochondrialen Stress erkennen, aber wir haben Schlüsselaspekte nicht verstanden“, erinnert sich Jae. „Wie gelangt das DELE1-Signal vom Mitochondrium ins Zytoplasma der Zelle? Und wie kann DELE1 als einzelnes Protein die vielen verschiedenen Arten von Stress erkennen?“

Jetzt haben die Forscher Antworten gefunden. DELE1 wird kontinuierlich in die Mitochondrien importiert und von Proteasen verarbeitet. Tief in den Mitochondrien wird DELE1 dann schnell abgebaut. Daher passieren ständig Moleküle die äußeren und inneren Membranen der Mitochondrien, um importiert zu werden.

Mitochondrialer Stress führt dazu, dass dieser Importprozess fehlschlägt. Neue DELE1-Moleküle werden auf ihrem Weg in die Mitochondrien angehalten und je nach Störungsquelle entweder von OMA1 geschnitten oder bleiben außerhalb der Organellen ungespalten. In jedem Fall wird der Teil des DELE1-Proteins, der die Signalwirkung besitzt, im Zytosol demaskiert. „All die unterschiedlichen Belastungen führen dazu, dass einer der Teilschritte beim Import und der Verarbeitung von DELE1 ins Stocken gerät“, fasst Jae zusammen. So wird mitochondrialer Stress erkannt.

DELE1 erkennt auch Fehlfunktionen der mitochondrialen Enzyme PITRM1 und MPP. Bei neurodegenerativen Erkrankungen sind diese Enzyme mutiert. „Speziell im Zusammenhang mit solchen Defekten haben wir beobachtet, dass es für das Überleben der Zelle wichtig ist, dass DELE1 das Problem erkennt und die Zelle informiert“, sagt Jae.

Was passiert als nächstes? „Jetzt, wo wir den Mechanismus verstehen, können wir viele verschiedene Szenarien untersuchen“, berichtet Fessler. Die Forscher wollen herausfinden, wie die Entscheidung getroffen wird, ob eine Zelle aufgrund einer Stressreaktion in eine Reparaturphase eintritt oder in den programmierten Zelltod geht, weil sie sonst eine Gefahr darstellen würde. Außerdem hoffen sie, den Signalweg so modulieren zu können, dass er das zelluläre Überleben in Zeiten von mitochondrialem Stress begünstigt: ein möglicher Ansatz zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen.