Würmer liefern neue Einblicke in die Evolution und Diversifizierung der TGF-ß-Signalgebung

Das zelluläre TGF-ß-Signalnetzwerk, das für verschiedene Funktionen in allen Metazoen unerlässlich und an vielen schweren Erkrankungen des Menschen wie Autoimmunerkrankungen und Krebs beteiligt ist, ist flexibler als bisher angenommen.

Forscher des MPI für Neurobiologie des Verhaltens und des MPI für Biologie entdeckten eine unbekannte genetische Variabilität in diesem Signalweg zwischen verschiedenen Nematodenarten, die zu morphologischen und Verhaltensvariationen führte. Dieser neue Blick auf die TGF-ß-Maschinerie, veröffentlicht in Molekularbiologie und Evolutionist wichtig für das Verständnis der Evolution von Signalwegen, ihrer Anpassungsfähigkeit an neue Funktionen und für neue Strategien zur Bekämpfung parasitärer Nematoden.

Haben Sie schon einmal darüber nachgedacht, was Sie mit winzigen Spulwürmern gemeinsam haben? Da es sich bei den „Nematoden“ wie bei uns um vielzellige Tiere handelt, sind es eigentlich ziemlich viele. Wir haben ähnliche Organsysteme und was wir von Nematoden über die Genfunktion lernen, kann direkt auf die menschliche Entwicklung und Krankheit angewendet werden. Die am besten verstandene Art ist Caenorhabditis elegans, und eine der vielen Fragen, die Wissenschaftler in dieser Modellart untersuchen, ist die „zelluläre Signalübertragung“, wie Moleküle zusammenarbeiten, um eine Zellfunktion zu steuern.

Ein sehr wichtiges Botenprotein oder „Zytokin“ ist der multifunktionale Transforming Growth Factor-ß (TGF-ß), der von vielen Zelltypen sowohl bei Wirbeltieren als auch bei Wirbellosen ausgeschieden wird. Durch sein komplexes Signalnetzwerk reguliert es die Genexpression und spielt während des gesamten Lebens eines Tieres eine entscheidende Rolle für Entwicklung, Alterung, Stoffwechsel und Immunität. Es ist nicht verwunderlich, dass eine Fehlfunktion dieser Signalwege zu schweren Pathologien wie rheumatischen oder kardiovaskulären Erkrankungen oder Krebs führen kann und daher bereits Störstoffe wie TGF-ß-Inhibitoren als Therapeutika eingesetzt werden.

Erst kürzlich wurde entdeckt, dass TGF-ß auch bei einigen schweren COVID-19-Infektionen eine entscheidende Rolle spielt, bei denen sich eine chronische Immunreaktion entwickelt, die sich nicht mehr gegen das Virus selbst, sondern gegen den eigenen Körper richtet.

Auffallende Variabilität in Verhalten und Morphologie

Forscher des Max-Planck-Instituts für Neurobiologie des Verhaltens – caesar (MPINB) in Bonn, des Max-Planck-Instituts für Biologie in Tübingen und der California State University haben jetzt neue Einblicke in die Evolution und die Funktion des TGF-ß-Signalwegs gewonnen. Sie identifizierten und verglichen die TGF-ß-Gene bei neun verschiedenen Nematodenarten, was überraschende Unterschiede in der Anzahl der TGF-ß-Gene bei verschiedenen Arten offenbarte.

Als nächstes konzentrierte sich das Team auf die Art Pristionchus pacificus, die im Vergleich zu anderen Nematoden, einschließlich C. elegans, viele Variationen in der Anzahl der TGF-ß-Gene aufwies. Durch Mutationen in zahlreichen verschiedenen Teilen des Signalwegs mit genetischen Werkzeugen wie CRISPR/Cas9 fanden sie heraus, dass es viele unerwartete Funktionsänderungen zwischen P. pacificus im Vergleich zu C. elegans gab.

Sie zeigten, dass der sogenannte DBL-1-Signalweg, der die Körpermorphologie reguliert, hoch konserviert erscheint, während sie eine bemerkenswerte Variabilität in der Funktion des sogenannten DAF-7-Signalwegs fanden. Dazu gehörten wichtige Unterschiede in der Entwicklung, der Umweltwahrnehmung und im Verhalten zwischen diesen Arten.

Die Forscher fanden heraus, dass die TGF-ß-Signalgebung einen entscheidenden Einfluss auf wichtige Phänotypen in P. pacificus hat. Während sich C. elegans nur von Bakterien ernährt, ist P. pacificus ein Allesfresser und kann sich von anderen Nematodenlarven ernähren. Darüber hinaus verfügen sie über ein System zur Erkennung von Verwandten, das ihre Nachkommen vor dem Verzehr schützt. Diese Studie zeigte, dass die TGF-ß-Signalübertragung in P. pacificus wichtig für die Bildung der Mundstrukturen ist, die mit der Prädation verbunden sind, und insbesondere auch für die Etablierung des Kin-Signals, um ihre Verwandten zu identifizieren und zu schützen.

„Unsere Ergebnisse zeigen eine bisher unbekannte und überraschende Flexibilität des TGF-ß-Signalwegs bei Nematoden. Wir müssen über den Tellerrand hinausblicken und Signalnetzwerke in anderen, weniger typischen Modellarten untersuchen, um ihre Funktion wirklich zu verstehen, wie sie Verhaltensunterschiede zwischen ihnen regulieren die Arten und wie sich komplexe Merkmale entwickeln.“ sagt Dr. James Lightfoot, der die Forschungsgruppe „Verhaltensgenetik“ am MPINB leitet.

Neue Erkenntnisse könnten helfen, schädliche Parasiten zu kontrollieren

Infektionen mit parasitären Würmern, Helminthiasis, sind ein weltweites Problem für die Gesundheit von Menschen und Nutztieren, und Resistenzen gegen vorhandene Anthelmintika treten auf. Wichtig ist, dass frei lebende Nematoden wie C. elegans und P. pacificus wichtige Erkenntnisse für das weitere Verständnis parasitärer Nematoden bieten können, da sie viele Ähnlichkeiten mit ihren parasitären Cousins ​​aufweisen.

Insbesondere diese freilebenden Arten sind in der Lage, in ein alternatives langlebiges und stressresistentes Entwicklungsstadium einzutreten, das als „Dauer“-Form bezeichnet wird, wenn sie auf widrige Bedingungen stoßen, und dies hat viele Ähnlichkeiten mit den infektiösen Larven parasitärer Nematoden. Daher konzentrierte sich viel Forschung auf das Dauerstadium in C. elegans, und es wurde festgestellt, dass die TGF-ß-Signalübertragung für die Dauerbildung wichtig ist.

„Bei P. pacificus fanden wir nicht den gleichen Effekt. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass der bei C. elegans beobachtete Mechanismus bei anderen Nematoden nicht unbedingt derselbe ist“, sagt Dr. James Lightfoot. Das Verständnis der bisher unbekannten Variabilität zwischen verschiedenen Arten ist daher wichtig für die Entwicklung neuer Therapieansätze gegen schädliche Parasiten.