Woher weiß die RNA, wohin sie in der Stadt der Zelle gehen soll? Verwenden von Postleitzahlen für Mobiltelefone und Postzustellrouten

Vor 2020, als mich Freunde und Bekannte gefragt haben, was ich studiere als Molekularbiologe, ihre Augen würden unweigerlich glasig werden, sobald ich „RNA“ sagte. Jetzt, da die COVID-19-Pandemie der ganzen Welt die Kraft und das Versprechen dieses Moleküls gezeigt hat, weiten sich ihre Augen.

Trotz der zunehmenden Anerkennung der Bedeutung von RNA bleibt es weitgehend ein Rätsel, wie diese Moleküle dorthin gelangen, wo sie innerhalb der Zellen sein müssen.

RNS ist ein chemischer Cousin der DNA. Es spielt viele Rollen in der Zelle, aber vielleicht ist es am bekanntesten als Übermittler genetischer Informationen. Die RNA bringt eine Kopie der Informationen in der DNA aus ihrem Lagerhaus im Zellkern zu Stellen in der Zelle, wo diese Informationen entschlüsselt werden, um die Bausteine ​​zu erstellen –Proteine– die Zellen zu dem machen, was sie sind. Dieser Transportvorgang ist entscheidend für die tierische Entwicklungund seine Funktionsstörung ist mit einer Vielzahl von verbunden genetische Krankheiten beim Menschen.

In gewisser Weise sind Zellen wie Städte, in denen Proteine ​​bestimmte Funktionen in den von ihnen besetzten „Bezirken“ erfüllen. Die richtigen Komponenten zur richtigen Zeit am richtigen Ort zu haben, ist entscheidend.

Es macht zum Beispiel wenig Sinn, im Modeviertel einen Hochsicherheitstresor zu errichten. Stattdessen muss es im Finanzviertel sein, wo es Schalter gibt, um es mit Geld zu füllen. In ähnlicher Weise sind Proteine, die der Energieerzeugung für die Zelle dienen, am funktionstüchtigsten, nicht wenn sie auf den Zellkern beschränkt sind, sondern wenn sie sich im Kraftwerk der Zelle, den Mitochondrien, befinden, umgeben von den Rohstoffen und Zubehörteilen, die für ihre Arbeit benötigt werden.

Wie stellen Zellen also sicher, dass die Millionen von Proteinen, die sie enthalten, dort sind, wo sie sein sollen? Ein Weg ist so einfach wie er klingt: direkt transportieren. Allerdings kostet jeder Transportschritt Energie. Ein schweres Gewölbe durch die Stadt zu schleppen ist nicht einfach. Eine alternative Strategie besteht darin, die Anweisungen für den Bau des Tresors stattdessen direkt zur Bank zu bringen, damit er sich direkt nach dem Bau bereits an der richtigen Stelle befindet.

Die Anweisungen zur Herstellung eines bestimmten Proteins sind in der RNA enthalten. Eine Möglichkeit, um sicherzustellen, dass Proteine ​​dort sind, wo sie sein sollen, besteht darin, ihren RNA-Bauplan dorthin zu transportieren, wo ihre spezifischen Funktionen benötigt werden. Aber wie kommt die RNA dorthin, wo sie hingehört?

Mein Forschungsteam konzentriert sich auf genau diese Frage: Welche molekularen Mechanismen steuern den RNA-Transport? Unsere kürzlich veröffentlichte Studie in Nukleinsäureforschung deutet darauf hin, dass ein Teil der molekularen Sprache, die diesen Prozess steuert, universell sein könnte über alle Zelltypen hinweg.

Die molekulare Sprache des RNA-Transports

Für eine Handvoll mRNAs – oder RNA-Sequenzen, die für bestimmte Proteine ​​kodieren – haben Forscher eine Vorstellung davon, wie sie transportiert werden. Sie enthalten oft eine bestimmte Zeichenfolge von Nukleotide, die chemischen Bausteine, aus denen RNA besteht, die Zellen über ihr gewünschtes Ziel informieren. Diese Nukleotidsequenzen oder das, was Wissenschaftler als RNA bezeichnen „Postleitzahlen,“ werden von Proteinen erkannt, die wie Postboten fungieren und die RNAs dorthin bringen, wo sie hin sollen.

Mein Team und ich machten uns auf die Suche nach neuen Postleitzahlen senden RNAs an Neuriten, die Vorläufer der Axone und Dendriten auf Neuronen, die elektrische Signale senden und empfangen. Wir folgerten, dass diese Postleitzahlen irgendwo innerhalb der Tausenden von Nukleotiden liegen müssen, aus denen die RNAs in Neuriten bestehen. Aber wie könnten wir unsere Postleitzahl-Nadel im RNA-Heuhaufen finden?

Wir begannen damit, acht in Neuriten der Maus lokalisierte RNAs in etwa 10.000 kleinere Stücke zu zerlegen, die jeweils etwa 250 Nukleotide lang waren. Wir hängten dann jeden dieser Brocken an eine nicht verwandte Glühwürmchen-RNA an, die Mauszellen wahrscheinlich nicht erkennen, und suchten nach Brocken, die dazu führten, dass die Glühwürmchen-RNA zu Neuriten transportiert wurde. Um die Post-Analogie zu erweitern, nahmen wir 10.000 leere Umschläge (Glühwürmchen-RNAs) und schrieben auf jeden eine andere Postleitzahl (Stücke von Neuriten-lokalisierter RNA). Indem wir beobachteten, welche Umschläge an Neuriten geliefert wurden, konnten wir viele neue Neuriten-Postleitzahlen entdecken.

Die Identität des Proteins, das als „Briefträger“ fungierte, kannten wir jedoch noch nicht. Um dies herauszufinden, reinigten wir RNAs, die die neu identifizierten Postleitzahlen enthielten, und beobachteten, welche Proteine ​​zusammen mit ihnen gereinigt wurden. Die Idee war, den Postboten beim Transport zu erwischen, während er an seine Ziel-RNA gebunden ist.

Wir fanden, dass ein Protein, das die Neuritenproduktion reguliert, benannt wurde Ungepflegt, tauchten wiederholt mit Postleitzahl-enthaltenden RNAs auf. Als wir Zellen von Unkempt erschöpft hatten, waren die Postleitzahlen nicht mehr in der Lage, den RNA-Transport zu Neuriten zu lenken, was impliziert, dass Unkempt der „Briefträger“ war, der diese RNAs lieferte.

Auf dem Weg zu einer universellen Sprache

Mit dieser Arbeit identifizierten wir Postleitzahlen, die RNAs an Neuriten (in unserer Analogie die Bank) schickten. Aber wo würde eine RNA landen, die eine dieser Postleitzahlen enthält, wenn sie sich in einer Zelle ohne Neuriten befände (eine Stadt ohne Bank)?

Um dies zu beantworten, haben wir uns angesehen, wo sich RNAs in a befinden ganz anderer Zelltyp, Epithelzellen die die Organe des Körpers auskleiden. Interessanterweise schickten dieselben Postleitzahlen, die RNAs zu Neuriten schickten, sie auf den Grund von Epithelzellen. Diesmal identifizierten wir einen weiteren Postboten, ein Protein namens LARP1, das für den Transport von RNAs mit einer bestimmten Postleitzahl zu Neuriten und dem unteren Ende von Epithelzellen verantwortlich ist.

Wie könnte eine Postleitzahl und ein Postbote eine RNA an zwei verschiedene Orte in zwei sehr unterschiedlichen Zellen transportieren? Es stellt sich heraus, dass diese beiden Zelltypen Strukturen enthalten, die als Mikrotubuli bezeichnet werden und auf eine ganz bestimmte Weise ausgerichtet sind. Mikrotubuli können als zelluläre Straßen betrachtet werden, die als Schienen dienen, um eine Vielzahl von Frachten in der Zelle zu transportieren. Wichtig ist, dass diese Mikrotubuli polarisiert sind, was bedeutet, dass sie tief verwurzelte „Plus“- und „Minus“-Enden haben. Fracht kann daher in bestimmte Richtungen transportiert werden, indem man auf eines dieser Enden zielt.

In Neuronen erstrecken sich Mikrotubuli bis zur Neuritenspitze und haben ihre Plus-Enden an der Spitze. In Epithelzellen verlaufen Mikrotubuli von oben nach unten, mit ihren Plus-Enden nach unten. Angesichts der Tatsache, dass diese beiden Orte mit den Plus-Enden von Mikrotubuli verbunden sind, haben wir dann gesehen, dass eine Postleitzahl RNAs zu diesen beiden Bereichen leitet?

Um dies zu testen, hemmten wir die Fähigkeit der Zelle, Fracht zum Plus-Ende der Mikrotubuli zu transportieren, und überwachten, ob unsere Postleitzahl-enthaltenden RNAs geliefert wurden. Wir fanden heraus, dass diese RNAs es weder zu den Neuriten in Neuronen noch zum unteren Ende von Epithelzellen schafften. Dies bestätigte die Rolle der Mikrotubuli beim Transport von RNAs, die diese speziellen Postleitzahlen enthalten. Anstatt die RNA an bestimmte Stellen in der Zelle zu leiten, leiten diese Postleitzahlen die RNA an die Plus-Enden der Mikrotubuli, wo immer sich diese in einem bestimmten Zelltyp befinden mögen.

Wir könnten diesen Vorgang mit einer Postanschrift vergleichen. Während die oberste Zeile („The Bank“) uns den Namen des Gebäudes sagt, sind es wirklich die Adresse und der Straßenname („150 Maple Street“), die umsetzbare Informationen für den Postboten enthalten. Diese RNA-Postleitzahlen senden RNAs an bestimmte Orte entlang der Mikrotubuli-Straßen, nicht an bestimmte Strukturen in der Zelle. Dies ermöglicht einen flexibleren und dennoch einheitlichen Code, da nicht alle Zellen die gleichen Strukturen aufweisen.

mRNA in die Klinik bringen

Unsere Forschung deckt ein neues Stück auf, wie Postleitzahlsequenzen und Proteine ​​zusammenarbeiten, um RNAs dorthin zu bringen, wo sie sein müssen. Unsere Ergebnisse und Methoden können auch verallgemeinert werden, um andere neue Facetten der genetischen Postleitzahl zu entdecken, die RNAs an andere Stellen in der Zelle lenken.

Das Verständnis, wie Postleitzahlensequenzen funktionieren, kann Forschern dabei helfen, RNAs zu entwerfen, die ihre Nutzlastanweisungen an präzise Stellen in der Zelle liefern. Angesichts der wachsende Versprechen von RNA-basierten Therapeutikavon Impfstoffen bis hin zu Krebstherapien, ist es wichtiger denn je zu wissen, wie man eine RNA von Punkt A nach Punkt B bringt.

Dieser Artikel wird neu veröffentlicht von Die Unterhaltung unter einer Creative-Commons-Lizenz. Lies das originaler Artikel.