Wissenschaftler zeigen, wie Fentanyl und Morphin auf den μ-Opioidrezeptor wirken

Schmerz, insbesondere chronischer Schmerz, ist ein häufiges neurologisches Phänomen. Zu den häufigsten chronischen Schmerzzuständen gehören Rückenschmerzen, Arthritisschmerzen, Migräne und Krebsschmerzen, die alle die körperliche und geistige Gesundheit der Menschen ernsthaft beeinträchtigen. Opioide wie Morphin und Fentanyl sind derzeit die am häufigsten verwendeten potenten Schmerzmittel. Sie erzeugen analgetische Wirkungen, indem sie auf G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die Opioidrezeptoren, einwirken.

Die meisten klinisch verwendeten Opioide sind Agonisten des μ-Opioidrezeptors (μOR). Die Verwendung von Opioiden verursacht viele Nebenwirkungen, einschließlich Sucht, Atemdepression und Verstopfung.

Es wurde zuvor berichtet, dass die analgetischen Wirkungen von Opioiden über den G-Protein-Signalweg vermittelt werden, während die Nebenwirkungen durch den Arrestin-Signalweg von μOR verursacht werden. Der Mangel an molekularem Verständnis des bevorzugten G-Protein-Signalisierungsmechanismus von μOR hat jedoch das rationale Design und die Entdeckung von G-Protein-voreingenommenen μOR-Agonisten für eine potenziell sicherere Schmerzbehandlung stark behindert.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie in ZelleForschungsteams unter der Leitung von H. Eric Xu, Zhuang Youwen, Xie Xin und Wang Mingwei vom Shanghai Institute of Materia Medica der Chinesischen Akademie der Wissenschaften berichteten und analysierten die hochauflösenden kryogenen Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) Strukturen des Menschen Durch opioide Analgetika wie Fentanyl, Morphin und Oliceridin aktivierter μOR, wodurch erstmals die Mechanismen der Erkennung und Aktivierung von durch Fentanyl und Morphin induziertem μOR aufgezeigt wurden.

Die Forscher erhielten zunächst die dreidimensionalen Strukturen von menschlichem μOR, das an ausgewogene Agonisten wie Fentanyl, Morphin und das peptidomimetische Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Gly-ol (DAMGO) gebunden war. Diese Agonisten zeigten sowohl G-Protein- als auch Arrestin-Signalisierungsaktivitäten. Die Forscher lösten auch μOR, das mit G-Protein-voreingenommenen Agonisten wie TRV130, SR17018 und PZM21 komplexiert war.

Dann analysierten sie die Signaleigenschaften von μOR unter Aktivierung verschiedener Signalagonisten durch Funktionsanalyse auf zellulärer Ebene und Molekulardynamik-Simulationen. Die Ergebnisse zeigten, dass Fentanyl im Vergleich zu Morphin eine zusätzliche Bindungstasche auf der extrazellulären Seite von μOR um TM2 und TM3 besetzte.

Außerdem bildete die Seitenkette des Anilinrings von Fentanyl hydrophobe π-π-Wechselwirkungen mit den Resten W295 und Y328. Die ausgedehnteren Wechselwirkungen von Fentanyl mit μOR tragen zu der 50- bis 100-mal höheren Wirksamkeit von Fentanyl im Vergleich zu Morphin bei.

Basierend auf der Struktur von Fentanyl-gebundenem μOR untersuchten die Forscher die Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR) von Fentanyl und seinen Derivaten mit μOR mithilfe von molekularen Docking- und Mutagenesestudien. Sie fanden heraus, dass die Potenzen von Fentanyl und Fentanyl-Analoga stark mit unterschiedlichen Graden der Wechselwirkung der Liganden mit μOR-Resten wie D149, Y150, W135 und W320 assoziiert waren.

Intensive Strukturanalysen und Molekulardynamiksimulationen zeigten, dass G-Protein-voreingenommene Agonisten wie PZM21 dazu neigen, an die TM2/3-Seite der μOR-Ligandenbindungstasche zu binden. Im Gegensatz dazu zeigten ausgewogene Agonisten wie Fentanyl und DAMGO umfangreichere und ausgewogenere Wechselwirkungen mit μOR-Transmembrandomänen, was dazu führte, dass μOR einen kompakteren intrazellulären Hohlraum aufweist. Diese Bedingung war günstig für die Arrestin-Kopplung von μOR, was die molekularen Determinanten erklärt, die für die Arrestin-Aktivität von μOR notwendig sind.

Fentanyl und seine Analoga sind die Hauptursache der „Opioidkrise“. Wie sie μOR binden und aktivieren, blieb jedoch schwer fassbar. Diese Studie präsentiert erstmals die Struktur von Fentanyl-gebundenem μOR und zeigt den spezifischen Fentanyl-Bindungsmodus im Vergleich zu dem von Morphin auf.

Es bietet Einblick in die SAR von Fentanyl und seinen Analoga. Es verbessert auch das molekulare Verständnis des voreingenommenen Agonismus und der Ligandenselektivität von μOR durch die kombinierte Verwendung mehrerer funktioneller Assays und molekulardynamischer Simulationen. Diese Studie vertieft das Verständnis des Regulationsmechanismus, der der μOR-Signaltransduktion zugrunde liegt, und kann die Entwicklung von Opioid-Analgetika der nächsten Generation mit weniger Nebenwirkungen erleichtern.