MYC ist das formlose Protein, das für die Verschlimmerung der meisten Krebsfälle beim Menschen verantwortlich ist. Forscher von UC Riverside haben einen Weg gefunden, dies einzudämmen und Hoffnung auf eine neue Ära der Behandlungen zu geben.
In gesunden Zellen hilft MYC dabei, den Transkriptionsprozess zu steuern, bei dem genetische Informationen von DNA in RNA und schließlich in Proteine umgewandelt werden. „Normalerweise wird die Aktivität von MYC streng kontrolliert. In Krebszellen wird es hyperaktiv und wird nicht richtig reguliert“, sagte Min Xue, außerordentlicher Professor für Chemie an der UCR.
„MYC ist weniger Nahrung für Krebszellen als vielmehr ein Steroid, das das schnelle Wachstum von Krebs fördert“, sagte Xue. „Deshalb ist MYC in 75 % aller Krebsfälle beim Menschen die Ursache.“
Zu Beginn dieses Projekts glaubte das UCR-Forschungsteam, dass sie ein Fenster öffnen könnten, in dem der Krebs kontrolliert werden könnte, wenn sie die Hyperaktivität von MYC dämpfen könnten.
Es war jedoch eine Herausforderung, einen Weg zur Kontrolle von MYC zu finden, da MYC im Gegensatz zu den meisten anderen Proteinen keine Struktur aufweist. „Es ist im Grunde ein Klumpen Zufall“, sagte Xue. „Konventionelle Arzneimittelforschungspipelines basieren auf klar definierten Strukturen, und das gibt es bei MYC nicht.“
Ein neuer Papier im Zeitschrift der American Chemical Societybei dem Xue der leitende Autor ist, beschreibt eine Peptidverbindung, die an MYC bindet und dessen Aktivität unterdrückt.
Im Jahr 2018 stellten die Forscher fest, dass eine Änderung der Steifigkeit und Form eines Peptids seine Fähigkeit verbessert, mit strukturlosen Proteinzielen wie MYC zu interagieren.
„Peptide können eine Vielzahl von Formen, Gestalten und Positionen annehmen“, sagte Xue. „Wenn man sie einmal gebogen und zu Ringen verbunden hat, können sie keine anderen möglichen Formen mehr annehmen, sodass sie dann nur noch eine geringe Zufälligkeit aufweisen. Das hilft bei der Bindung.“
In der Arbeit beschreibt das Team ein neues Peptid, das mit einer sogenannten submikromolaren Affinität direkt an MYC bindet, was der Stärke eines Antikörpers näher kommt. Mit anderen Worten: Es handelt sich um eine sehr starke und spezifische Interaktion.
„Wir haben die Bindungsleistung dieses Peptids gegenüber früheren Versionen um zwei Größenordnungen verbessert“, sagte Xue. „Damit kommen wir unseren Medikamentenentwicklungszielen näher.“
Derzeit verwenden die Forscher Lipid-Nanopartikel, um das Peptid in Zellen zu transportieren. Dabei handelt es sich um kleine Kügelchen aus Fettmolekülen, die sich nicht ideal für die Verwendung als Arzneimittel eignen. Zukünftig entwickeln die Forscher Chemie, die die Fähigkeit des Leitpeptids verbessert, in die Zellen einzudringen.
Sobald sich das Peptid in der Zelle befindet, bindet es an MYC, verändert die physikalischen Eigenschaften von MYC und verhindert, dass es Transkriptionsaktivitäten durchführt.
Xues Labor an der UC Riverside entwickelt molekulare Werkzeuge, um die Biologie besser zu verstehen, und nutzt dieses Wissen, um Arzneimittel zu entdecken. Er interessiert sich seit langem für die Chemie chaotischer Prozesse, was ihn zu der Herausforderung reizte, MYC zu zähmen.
„MYC stellt im Grunde Chaos dar, weil es an Struktur mangelt. Das und seine direkten Auswirkungen auf so viele Krebsarten machen es zu einem der heiligen Grale der Entwicklung von Krebsmedikamenten“, sagte Xue. „Wir freuen uns sehr, dass es nun in greifbarer Nähe ist.“
Mehr Informationen:
Zhonghan Li et al., MYC-Targeting-Inhibitoren, generiert aus einer stereodiversifizierten bizyklischen Peptidbibliothek, Zeitschrift der American Chemical Society (2024). DOI: 10.1021/jacs.3c09615