Im erwachsenen menschlichen Gehirn erzeugt der Hippocampus das ganze Leben lang neue Neuronen (adult-born neurons, ABNs), die uns dabei helfen, Erinnerungen zu bewahren und Emotionen zu regulieren. Wissenschaftler nennen diesen Prozess „adulte Hippocampus-Neurogenese (AHN)“. Bei Menschen mit Alzheimer-Krankheit (AD) ist dieser Prozess gestört, was zu einer verminderten Produktion von ABNs mit schlechterer Qualität führt. Angesichts der Tatsache, dass Alzheimer-Patienten häufig sowohl kognitive Symptome (wie Gedächtnisverlust) als auch nicht-kognitive Symptome (wie Angst und Depression) entwickeln, für die AHN eine entscheidende Rolle spielt, könnte eine Möglichkeit, Alzheimer-Patienten zu helfen, die Symptome zu lindern, die Wiederherstellung von AHN sein.
Veröffentlicht in der Zeitschrift Zelle Stammzelle, Forschungen von Wissenschaftlern der UNC School of Medicine zeigten, dass die Stimulation einer Gehirnregion namens Suprammilary Nucleus (SuM) im Hypothalamus die von Erwachsenen geborenen Neuronen in den ansonsten geschädigten Alzheimer-Gehirnen von Mäusen effektiv verstärkte. Nach gemusterter Stimulation von SuM entwickelten AD-Gehirne mehr ABNs mit verbesserten Eigenschaften. Wichtig ist, dass die Aktivierung dieser SuM-modifizierten ABNs sowohl kognitive als auch affektive Defizite in AD-Mausmodellen wiederherstellte.
„Es ist seit langem eine Frage, ob AHN in beeinträchtigten AD-Gehirnen ausreichend verstärkt werden kann, um die Gehirnfunktion zu verbessern“, sagte der leitende Autor Juan Song, Ph.D., außerordentlicher Professor für Pharmakologie und ein Jeffrey Houpt Distinguished Investigator an der UNC School of Medicine. „Ein wichtiger Punkt, den es bei der Beantwortung dieser Fragen zu berücksichtigen gilt, ist die Hippocampus-Neurogenese auf niedrigem Niveau, die bei AD-Patienten noch geringer wird.
Durch die Manipulation einer kleinen Anzahl von ABNs im AD-Gehirn zeigen wir, dass ABNs sogar bei Vorhandensein von AD-Pathologie verstärkt werden können, und diese verbesserten ABNs sind wichtig für die Wiederherstellung des Verhaltens und der Hippocampus-Funktion.“
Um ABNs in AD-Gehirnen zu verstärken, haben Song und Kollegen eine elegante zweistufige Strategie zur ABN-Verstärkung eingeführt, indem sie zunächst SuM unter Verwendung eines gemusterten optogenetischen Paradigmas mit dem Ziel stimulierten, die Erzeugung und die Entwicklungseigenschaften von ABNs zu fördern, gefolgt von der Stimulierung der Aktivität von SuM- verbesserte ABNs unter Verwendung von Chemogenetik.
Optogenetik beinhaltet die Verwendung von Licht, um die Aktivität von Gehirnzellen zu verändern, die lichtempfindliche Opsin-Gene exprimieren. Chemogenetik beinhaltet die Verwendung von inerten Molekülen, um die Aktivität von Gehirnzellen zu verändern, die Designer-Rezeptoren exprimieren.
„Interessanterweise konnte die SuM-Stimulation allein oder die Aktivierung von ABNs ohne SuM-Stimulation die Verhaltensdefizite bei AD-Mäusen nicht wiederherstellen.“ Lied sagte. „Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine mehrstufige Verstärkung von ABNs – nämlich die Erhöhung ihrer Anzahl, die Verbesserung ihrer Entwicklungseigenschaften und die Verstärkung ihrer Aktivität – erforderlich ist, um ihren therapeutischen Nutzen in AD-Gehirnen zu erzielen.“
Als Song und Kollegen die Proteinveränderungen im Hippocampus von AD-Mäusen als Reaktion auf die Aktivierung von SuM-verstärkten ABNs weiter analysierten, stellten die Forscher fest, dass mehrere bekannte Proteinwege innerhalb der Zellen aktiviert wurden. Diese Wege umfassen diejenigen, die für die synaptische Plastizität von neuronalen Zellen wichtig sind, die eine verbesserte Kommunikation zwischen ihnen ermöglichen, sowie diejenigen, die für die Phagozytose von nicht-neuronalen Mikroglia wichtig sind, die eine effiziente Plaque-Beseitigung ermöglichen.
„Es ist bemerkenswert, dass die mehrstufige Verstärkung von ABNs durch kombinierte SuM- und ABN-Stimulationen es einer so kleinen Anzahl von ABNs ermöglicht, einen tiefgreifenden funktionellen Beitrag in erkrankten AD-Gehirnen zu leisten“, sagte Song. „Wir sind gespannt darauf, die Mechanismen herauszufinden, die diesen positiven Wirkungen zugrunde liegen, die durch die Aktivierung von SuM-verstärkten ABNs auf AD-Pathologie und Hippocampus-Funktion vermittelt werden. Zukünftige Anstrengungen werden erforderlich sein, um Medikamente zu entwickeln, die diese vorteilhaften Wirkungen nachahmen, die durch die Aktivierung von SuM-verstärkten ABNs vermittelt werden. Letztendlich besteht die Hoffnung darin, erstklassige, hochgradig zielgerichtete Therapien zur Behandlung von AD und verwandter Demenz zu entwickeln.“
Co-Erstautoren des Cell Stem Cell Papers sind Ya-Dong Li und Yan-Jia Luo im Song Lab. Weitere Autoren sind Ling Xie, Dalton Tart, Ryan N. Sheehy, Libo Zhang und Leon G. Coleman Jr., alle an der UNC School of Medicine.
Mehr Informationen:
Ya-Dong Li et al., Die Aktivierung von hypothalamisch verstärkten erwachsenen Neuronen stellt die kognitive und affektive Funktion bei der Alzheimer-Krankheit wieder her, Zelle Stammzelle (2023). DOI: 10.1016/j.stem.2023.02.006