Um die in unseren Genen enthaltenen Informationen zu transkribieren oder die Dutzenden von Brüchen zu reparieren, die täglich in unserer DNA auftreten, müssen unsere Enzyme direkten Zugriff auf die DNA haben, um ihre Funktionen zu erfüllen. Im Zellkern ist dieser Zugriff jedoch eingeschränkt, da die DNA-Stränge oft eng gewunden und um Proteine gewickelt sind wie Fäden um Spulen.
Forscher vom Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab), der UC Berkeley, dem Institute for Systems Biology und der Université Laval verstehen jetzt den Proteinkomplex TIP60, der den Zugang zu verpackter DNA ermöglicht, besser.
Die Kenntnis der detaillierten Struktur und des Verhaltens von TIP60 könnte Einblicke in verschiedene Krankheiten geben, bei denen der Proteinkomplex eine Rolle spielt, wie Alzheimer und verschiedene Krebsarten. Die Arbeit wurde gemeldet im Journal Wissenschaft am 1. August.
„Diese Zusammenarbeit vereint Struktur- und Funktionsanalysen auf wirkungsvolle Weise und gibt uns Aufschluss darüber, wie diese komplexe makromolekulare Anordnung ihre Aufgabe erfüllt, das Ablesen unseres Genoms zu regulieren“, sagte Eva Nogales, eine leitende Wissenschaftlerin am Berkeley Lab, Professorin an der UC Berkeley und Forscherin am Howard Hughes Medical Institute.
„Die Struktur des menschlichen TIP60 zeigt, wie die Evolution zur Verschmelzung zweier unterschiedlicher molekularer Funktionen zu einem einzigen Komplex geführt hat. Dabei wurde die Art und Weise, wie Strukturmodule zusammenkommen, angepasst, um seiner doppelten Funktionalität gerecht zu werden.“
Den Forschern gelang es, die Struktur dieses Komplexes, der aus 17 Proteinen besteht, und die Wechselwirkungen zwischen seinen Komponenten zu untersuchen. Sie nutzten mehrere Ansätze, darunter hochauflösende Kryo-Elektronenmikroskopie im Nogales-Labor der UC Berkeley. Diese Technologie, für die drei Wissenschaftler 2017 den Nobelpreis für Chemie erhielten, ermöglicht es Wissenschaftlern, die Struktur von Proteinen auf atomarer Ebene zu betrachten.
„Die hochauflösende Kryo-Elektronenmikroskopie ermöglicht es, die Molekülstruktur komplexer biologischer Systeme wie Proteine zu untersuchen, was bisher mit keiner anderen Methode möglich war“, erklärt Jacques Côté, Professor an der medizinischen Fakultät der Université Laval, Forscher am Forschungszentrum CHU de Québec-Université Laval und Co-Leiter der Studie.
Um Licht in die Struktur von TIP60 zu bringen, haben Nogales und ihr Team am Berkeley Lab und der UC Berkeley Proben gereinigt und untersucht, die von der Côté-Gruppe vorbereitet wurden. „Professor Nogales hat nicht nur Zugang zu der Spezialausrüstung, die für diese Art von Analyse erforderlich ist, sondern ihre Expertise in hochauflösender Kryo-Elektronenmikroskopie ist weltweit anerkannt“, sagte er.
Eine Fehlfunktion von TIP60 wird mit verschiedenen Krebsarten in Verbindung gebracht, darunter Dickdarm-, Lungen-, Brust-, Bauchspeicheldrüsen- und Magenkrebs sowie metastasierendes Melanom. Sie wird auch mit neurologischen Erkrankungen wie Alzheimer in Verbindung gebracht.
„Wenn der Zugang zur DNA eingeschränkt ist, können die Enzyme, die DNA-Brüche reparieren, nicht funktionieren und es kann zu erheblichen Zellschäden kommen“, sagte Côté. „Dasselbe Problem kann bei Tumorsuppressorgenen auftreten. Damit sie exprimiert werden können, muss TIP60 in der Lage sein, eine Öffnung in der DNA zu schaffen.“
Côté sagte, dass ein gutes Verständnis der Struktur von TIP60 von entscheidender Bedeutung sei, wenn wir neue gezielte Therapien für Krankheiten entwickeln wollten, die mit niedrigen TIP60-Werten in Zusammenhang stehen, darunter Alzheimer.
„Für diese Krankheiten könnten wir Moleküle entwickeln, die an die aktiven Stellen von TIP60 binden, um es zu aktivieren“, sagte Côté.
Er fügte hinzu, dass bei Krebs die Verabreichung von TIP60-Hemmern an betroffene Gewebe die Vermehrung von Krebszellen möglicherweise lokal verlangsamen könnte.
„Derzeit gibt es noch keine guten TIP60-Inhibitoren“, sagte er. „Jetzt, da die Struktur dieses Komplexes bekannt ist, hoffen wir, dass sich etwas bewegt.“
Mehr Informationen:
Zhenlin Yang et al., Strukturelle Einblicke in den menschlichen NuA4/TIP60-Acetyltransferase- und Chromatin-Remodeling-Komplex, Wissenschaft (2024). DOI: 10.1126/science.adl5816