Wissenschaftler synthetisieren einen Präbiotika-Träger, der Regorafenib bei der Behandlung von Dickdarmkrebs unterstützt

In einer Studie veröffentlicht In Fortschrittliche Funktionsmaterialienhat ein Forschungsteam des Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM) der Chinesischen Akademie der Wissenschaften ein orales, molekular zielgerichtetes Arzneimittelverabreichungssystem auf Basis eines Inulinderivats entwickelt, das die Modulation der Darmmikrobiota mit einer präzisen Arzneimittelverabreichung kombiniert und so die Therapie von Dickdarmkrebs (CRC) verbessert.

Regorafenib (REG), ein niedermolekularer Multi-Pathway-Proteinkinase-Inhibitor, wurde 2017 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zur Behandlung von metastasiertem CRC zugelassen. Aufgrund seiner schlechten Wasserlöslichkeit und geringen oralen Absorptionseffizienz sind hohe Dosen und häufige Verabreichung erforderlich, um wirksame intratumorale Arzneimittelkonzentrationen aufrechtzuerhalten, was zu dosisabhängiger Toxizität führen kann. Daher ist es wichtig, ein Arzneimittelabgabesystem zu entwickeln, das die pharmakokinetischen Eigenschaften und die Tumorzielausrichtung von REG verbessert.

Es wurde nachgewiesen, dass die Darmmikrobiota die Entwicklung von CRC beeinflusst. Sowohl die Regulierung der Darmmikrobiota als auch die Verbesserung der Darmumgebung können als ergänzende Ansätze zur Verbesserung der CRC-Therapie dienen.

Inulin, eine Art präbiotisches Material, fördert die Vermehrung nützlicher Bakterien, reguliert den Stoffwechsel, hält das Immunsystem im Gleichgewicht und schützt die Darmbarriere. Es ist resistent gegen Magensäure und Verdauungsenzyme und wird nur von Mikroorganismen im Dickdarm abgebaut. Diese Eigenschaften machen Inulin zu einem potenziellen Trägermaterial für die orale Verabreichung von Arzneimitteln, die gezielt auf den Dickdarm abzielen.

In dieser Studie synthetisierten Forscher ein amphiphiles Inulin-Ursodeoxycholsäure-Konjugat, das sich in Wasser selbst zusammensetzte und REG einkapselte, um das präbiotische Nanopartikel namens UIRN zu bilden.

In der In-vitro-Stabilitätsstudie blieb UIRN unter normalen physiologischen Bedingungen und in der Umgebung des oberen Gastrointestinaltrakts stabil. Außerdem wurde in einem Medium mit Darmmikrobiota eine erhöhte REG-Freisetzungsrate aus UIRN erreicht.

Nach oraler Verabreichung an gesunde Mäuse verzögerte UIRN den Adhäsions-Aufnahme-Transport-Prozess von REG im Dünndarm, erhöhte die REG-Verteilung im Dickdarm, verlängerte die Arzneimittelzirkulation im Blut und erhöhte die intratumorale Akkumulation.

Im CT26 CRC-Mausmodell verbesserte UIRN die Zusammensetzung der Darmmikrobiota signifikant, indem es den Anteil nützlicher Bakterien erhöhte und den der pathogenen Bakterien verringerte. Darüber hinaus erhöhte es den Gehalt an nützlichen Darmmetaboliten, d. h. kurzkettigen Fettsäuren.

Darüber hinaus erhöhte UIRN die intratumorale Anzahl von CD8+ T-Zellen, induzierte eine Polarisierung tumorassoziierter Makrophagen in Richtung des M1-Typs, förderte die Reifung dendritischer Zellen in den Lymphknoten und verringerte die Anzahl regulatorischer T-Zellen, wodurch die Anti-Tumor-Immunantwort verstärkt wurde. Die Tumorhemmungsrate erreichte während der UIRN-Verabreichung 95,4 % und die Kombination von UIRN mit Oxaliplatin oder Immun-Checkpoint-Antikörpern verlängerte die Überlebenszeit zusätzlich.

UIRN zeigte auch Funktionen der mikrobiellen Regulierung und Tumorunterdrückung im medikamenteninduzierten, Colitis-assoziierten Mausmodell für Dickdarmkrebs.

Diese Studie zeigt, dass dieses auf Inulinderivaten basierende Verabreichungssystem eine vielversprechende Strategie zur Behandlung von CRC bietet.