Wissenschaftler stellen fest, dass Mikrokerne nicht der primäre Auslöser des cGAS/STING-Signalwegs sind

Zellen verfügen über ein angeborenes Immunsystem, das invasive Krankheitserreger wie Bakterien und Viren abwehrt. Frühere Studien haben den zytoplasmatischen cGAS-STING-Weg im Zytoplasma kartiert, der dafür bekannt ist, auf fremde Nukleinsäuren wie doppelsträngige DNA zu reagieren.

Mikrokerne – oder MN, abnormale intrazelluläre Strukturen, die die DNA der Zelle enthalten – stehen ebenfalls im Verdacht, diesen Signalweg auszulösen. Es gibt jedoch keine schlüssigen Beweise für eine Signalwegaktivierung durch MN-induzierte zyklische GMP-AMP-Synthase oder cGAS.

Jetzt haben die Universität Kyoto und das AIRC Institute of Molecular Oncology (IFOM) zusammengearbeitet, um das Reporterzelllinien-Fusionsvisualisierungssystem 2 – FuVis2 – zu entwickeln, das Forschern dabei helfen soll, Zellkerne mit Chromosomenfusion und daraus resultierendem MN sichtbar zu machen. Mithilfe von FuVis2 untersuchten sie, ob MN die cGAS-STING-Reaktion in lebenden Zellen beeinflusst, wobei sich STING auf Stimulatoren von Interferon-Genen bezieht. Die Arbeit ist veröffentlicht im Tagebuch Life-Science-Allianz.

„Unsere Ergebnisse legen nahe, dass cGAS MN während der Zellteilung häufiger erkennt, ohne STING im folgenden Zellzyklus zu aktivieren, im Gegensatz zur bestehenden Theorie, dass cGAS-gebundenes MN zur STING-Aktivierung führt“, sagt Hauptautor Makoto Hayashi vom IFOM-KU Joint Research Laboratory an der Graduate School of Medicine der KyotoU.

Das Team zeigte außerdem, dass die Aktivierung von cGAS-STING durch Gammabestrahlung zum Austritt mitochondrialer DNA in das Zytoplasma führt und nicht mit der MN-Bildung verbunden ist. Die beobachtete MN-Inaktivität gegenüber angeborenen Immunantworten kann auf Chromosomenanomalien mit schwerwiegenden Folgen hinweisen.

Es wurde berichtet, dass durch Strahlung erzeugtes MN den cGAS-STING-Signalweg aktiviert, daher begannen die Forscher, MN als Modell für die cGAS-Aktivierung zu verwenden.

„Wir waren jedoch begeistert, die gegenteiligen Ergebnisse zu erhalten“, sagt Yuki Sato von der Graduate School of Biostudies der KyotoU.

Frühere korrelative Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass eine MN-vermittelte angeborene Immunantwort die Zellalterung verlangsamen und Krebs unterdrücken kann. Allerdings verspürt Hayashis Team nun das Bedürfnis, dieses Modell noch einmal zu überdenken.

„Angesichts der Tatsache, dass diese Ergebnisse speziell vom menschlichen Dickdarmkrebszelltyp HCT116 abgeleitet wurden, sollten wir auch weitere Analysen über verschiedene Zelltypen und Spezies hinweg durchführen, bevor wir Theorien über den MN-aktivierten Signalweg aufstellen“, schließt Hayashi.