Wissenschaftler stellen eine chemische Verbindung her, die die Wirkung von Methamphetamin und Fentanyl umkehren kann

Drogenüberdosierungen in den Vereinigten Staaten haben in den letzten zwei Jahrzehnten stark zugenommen. Fast 92.000 Menschen starben im Jahr 2020 an Überdosierungen illegaler Drogen und verschreibungspflichtiger Opioide – mehr als fünfmal so viele wie im Jahr 2000 – und synthetische Opioide wie Fentanyl sind einer der Hauptschuldigen.

Naloxon (ein injizierbares Medikament, das auch als Nasenspray Narcan vermarktet wird) hat unzählige Leben gerettet, aber es wirkt nur bei Opioid-Überdosierungen und hat andere Einschränkungen. In dem Bemühen, eine universellere Behandlung für eine Überdosierung von Medikamenten zu finden, testete ein Team von Wissenschaftlern der University of Maryland eine chemische Verbindung – Pillar[6]MaxQ (P6AS) – als Gegenmittel für Methamphetamin und Fentanyl. Ihre Ergebnisse, veröffentlicht heute in der Zeitschrift Chemwaren vielversprechend.

„Opioide haben bereits ein Gegenmittel in Naloxon, aber es gibt eine Vielzahl von nicht-opioiden Missbrauchsdrogen – wie Methamphetamin, PCP, Mephedron, Ecstasy (MDMA) und Kokain – die kein spezifisches Gegenmittel haben“, sagte der Leiter der Studie Autor Lyle Isaacs, Professor in der Abteilung für Chemie und Biochemie an der UMD. „Das ist eine der großen Chancen für unseren Compound.“

In-vitro- und In-vivo-Labortests zeigten, dass P6AS Fentanyl und Methamphetamin, ein Nicht-Opioid-Stimulans, erfolgreich sequestrierte und ihre potenziell tödlichen biologischen Wirkungen abschwächte. Zusätzliche In-vitro-Tests ergaben, dass P6AS auch stark an andere Drogen bindet, einschließlich PCP, Ecstasy und Mephedron, was darauf hindeutet, dass P6AS eines Tages verwendet werden könnte, um einer Vielzahl von Drogen entgegenzuwirken.

Die Studie wurde von Isaacs‘ Labor in Zusammenarbeit mit Forschern der UMD-Abteilung für Zellbiologie und Molekulargenetik und der Abteilung für Psychologie durchgeführt. Obwohl die Synthese und die chemischen Eigenschaften von P6AS erstmals im Jahr 2020 von Isaacs und Weijian Xue, einem ehemaligen Postdoktoranden in der Abteilung für Chemie und Biochemie, dokumentiert wurden, berichtet diese Studie über ihre ersten In-vivo-Anwendungen.

P6AS fungiert als molekularer Behälter, was bedeutet, dass es andere Verbindungen in seinem zentralen Hohlraum bindet und sequestriert.

„Wenn wir Moleküle in unsere Behälter geben, können wir ihre biologischen Eigenschaften ausschalten und dadurch alle möglichen Auswirkungen umkehren“, erklärte Isaacs. „Wir haben die Wechselwirkung zwischen unserem Behälter und einer Vielzahl von Missbrauchsdrogen gemessen – Dinge wie Methamphetamin, Fentanyl, Ecstasy, PCP und andere – und wir stellen fest, dass dieser neue Behälter, den wir hergestellt haben, viele von ihnen sehr stark bindet.“

In-vivo-Tests zeigten, dass die Wirkung von Methamphetamin durch die Verabreichung von P6AS fünf Minuten später rückgängig gemacht werden konnte, was „für Situationen in der realen Welt immer noch ein bisschen zu kurz ist“, erklärte Isaacs. Die Wirkung von Fentanyl könnte jedoch durch die Verabreichung von P6AS bis zu 15 Minuten später rückgängig gemacht werden, was den Bundesrichtlinien für Wirkstoffe zur Arzneimittelumkehr näher kommt.

Im Gegensatz zu Naloxon, das verhindert, dass ein Missbrauchsmedikament an Rezeptoren im Gehirn bindet, zielt der molekulare Behälter des UMD-Teams auf Medikamente direkt im Blutkreislauf ab.

„Unsere Verbindung saugt das Medikament im Blutkreislauf auf und hilft unserer Meinung nach dabei, seine Ausscheidung im Urin zu fördern“, sagte Isaacs. „Dies ist als pharmakokinetischer Prozess bekannt, bei dem wir versuchen, die Konzentration des freien Arzneimittels im Körper zu minimieren.“

Ob diese Verbindung hilft, die Ausscheidung eines Medikaments aus dem Körper zu fördern, muss experimentell getestet werden. Wenn es so funktioniert, wie es die Forscher erwarten, könnte es besonders nützlich sein bei Überdosierungen von Fentanyl, das bis zu 50-mal stärker als Heroin und bis zu 100-mal stärker als Morphin ist. Seine Wirksamkeit und anhaltende Wirkung im Körper erklären, warum einige Patienten auch nach der Einnahme von Naloxon weiterhin überdosieren. Isaacs glaubt, dass die Ausscheidung von Fentanyl dazu beitragen könnte, dieses als Renarkotisierung bekannte Phänomen zu verhindern.

Isaacs sagte, dass es wahrscheinlich Jahre dauern wird, bis die neue Verbindung für den menschlichen Gebrauch zugelassen wird. Er stellt sich jedoch vor, dass es als Injektion verabreicht werden könnte, ähnlich wie Naloxon, aber möglicherweise mit breiteren Anwendungen. Isaacs glaubt, dass es sogar zur Behandlung von Überdosierungen extrem starker Medikamente wie Carfentanil eingesetzt werden könnte, das in den letzten Jahren mit einer Reihe von Todesfällen durch Überdosierung in Verbindung gebracht wurde.

„Es gibt andere synthetische Opioide, die viel stärker sind als Fentanyl – Dinge wie Carfentanil, die mit Naloxon schwer rückgängig zu machen sind“, sagte Isaacs. „Darüber hinaus bekommen die Menschen so viel Fentanyl, dass mehrere Dosen Naloxon benötigt werden, also gibt es Raum für ein neues und verbessertes Mittel, das in solchen Situationen helfen könnte.“