Wissenschaftler nutzen Computermodelle, um eine schwierige chemische Synthese zu steuern

Forscher vom MIT und der University of Michigan haben eine neue Möglichkeit entdeckt, chemische Reaktionen voranzutreiben, die eine große Vielfalt an Verbindungen mit wünschenswerten pharmazeutischen Eigenschaften hervorbringen könnten.

Diese als Azetidine bekannten Verbindungen sind durch viergliedrige Ringe gekennzeichnet, die Stickstoff enthalten. Azetidine waren traditionell viel schwieriger zu synthetisieren als fünfgliedrige Stickstoffringe, die in vielen von der FDA zugelassenen Medikamenten enthalten sind.

Die Reaktion, die die Forscher zur Herstellung von Azetidinen verwendeten, wird durch einen Photokatalysator angetrieben, der die Moleküle aus ihrem Grundenergiezustand anregt. Mithilfe von Computermodellen, die sie entwickelten, konnten die Forscher Verbindungen vorhersagen, die unter Verwendung dieser Art der Katalyse miteinander reagieren können, um Azetidine zu bilden.

„Anstatt künftig ein Trial-and-Error-Verfahren anzuwenden, können die Leute Verbindungen vorab prüfen und wissen schon im Voraus, welche Substrate funktionieren und welche nicht“, sagt Heather Kulik, außerordentliche Professorin für Chemie und Chemieingenieurwesen am MIT.

Kulik und Corinna Schindler, Professorin für Chemie an der University of Michigan, sind die Hauptautoren der Studie, die erscheint heute in Wissenschaft. Emily Wearing, die seit kurzem an der University of Michigan promoviert, ist die Hauptautorin des Artikels. Weitere Autoren sind Yu-Cheng Yeh, Postdoc an der University of Michigan, Gianmarco Terrones, Doktorand am MIT, Seren Parikh, Doktorand an der University of Michigan, und Ilia Kevlishvili, Postdoc am MIT.

Lichtgetriebene Synthese

Viele natürlich vorkommende Moleküle, darunter Vitamine, Nukleinsäuren, Enzyme und Hormone, enthalten fünfgliedrige Stickstoffringe, auch Stickstoffheterocyclen genannt. Diese Ringe finden sich auch in mehr als der Hälfte aller von der FDA zugelassenen niedermolekularen Arzneimittel, darunter viele Antibiotika und Krebsmedikamente.

Auch viergliedrige Stickstoff-Heterocyclen, die in der Natur nur selten vorkommen, bergen Potenzial für die Verwendung als Arzneimittel. Allerdings enthalten nur wenige der heute erhältlichen Medikamente, darunter auch Penicillin, viergliedrige Heterocyclen, was teilweise daran liegt, dass diese Vierringe viel schwieriger zu synthetisieren sind als Fünfgliedrige Heterocyclen.

In den letzten Jahren hat Schindlers Labor an der Synthese von Azetidinen gearbeitet, wobei Licht eingesetzt wird, um eine Reaktion anzutreiben, bei der zwei Vorläufer, ein Alken und ein Oxim, kombiniert werden. Diese Reaktionen erfordern einen Photokatalysator, der Licht absorbiert und die Energie an die Reaktanten weitergibt, sodass diese miteinander reagieren können.

„Der Katalysator kann diese Energie auf ein anderes Molekül übertragen, was die Moleküle in angeregte Zustände versetzt und sie reaktiver macht. Dies ist ein Werkzeug, das die Menschen allmählich einsetzen, um bestimmte Reaktionen herbeizuführen, die normalerweise nicht stattfinden würden“, sagt Kulik.

Schindlers Labor stellte fest, dass diese Reaktion manchmal gut funktionierte, manchmal aber auch nicht, je nachdem, welche Reaktanten verwendet wurden. Sie zogen Kulik hinzu, einen Experten für die Entwicklung computergestützter Ansätze zur Modellierung chemischer Reaktionen, um herauszufinden, wie sich vorhersagen lässt, wann diese Reaktionen stattfinden werden.

Die beiden Labore stellten die Hypothese auf, dass die Frage, ob ein bestimmtes Alken und Oxim in einer photokatalysierten Reaktion miteinander reagieren, von einer Eigenschaft abhängt, die als Übereinstimmung der Grenzorbitalenergien bekannt ist. Elektronen, die den Atomkern umgeben, befinden sich in Orbitalen, und die Quantenmechanik kann verwendet werden, um die Form und Energien dieser Orbitale vorherzusagen. Für chemische Reaktionen sind die wichtigsten Elektronen jene in den äußersten, energiereichsten („Grenz-“)Orbitalen, die für Reaktionen mit anderen Molekülen zur Verfügung stehen.

Kulik und ihre Studenten verwendeten die Dichtefunktionaltheorie, die mithilfe der Schrödinger-Gleichung vorhersagt, wo sich Elektronen befinden könnten und wie viel Energie sie haben, um die Orbitalenergie dieser äußersten Elektronen zu berechnen.

Diese Energieniveaus werden auch von anderen an das Molekül gebundenen Atomgruppen beeinflusst, die die Eigenschaften der Elektronen in den äußersten Orbitalen verändern können.

Sobald diese Energieniveaus berechnet sind, können die Forscher Reaktanten identifizieren, die ähnliche Energieniveaus aufweisen, wenn der Photokatalysator sie in einen angeregten Zustand versetzt. Wenn die angeregten Zustände eines Alkens und eines Oxims eng beieinanderliegen, ist weniger Energie erforderlich, um die Reaktion in ihren Übergangszustand zu bringen – den Punkt, an dem die Reaktion genug Energie hat, um fortzuschreiten und Produkte zu bilden.

Genaue Vorhersagen

Nachdem die Forscher die Grenzorbitalenergien für 16 verschiedene Alkene und neun Oxime berechnet hatten, nutzten sie ihr Computermodell, um vorherzusagen, ob 18 verschiedene Alken-Oxim-Paare miteinander reagieren würden, um ein Azetidin zu bilden. Mit den vorliegenden Berechnungen können diese Vorhersagen in Sekundenschnelle getroffen werden.

Die Forscher modellierten außerdem einen Faktor, der die Gesamtausbeute der Reaktion beeinflusst: ein Maß dafür, wie verfügbar die Kohlenstoffatome im Oxim sind, um an chemischen Reaktionen teilzunehmen.

Die Vorhersagen des Modells ließen darauf schließen, dass einige dieser 18 Reaktionen nicht stattfinden oder keine ausreichende Ausbeute liefern würden. Die Studie zeigte jedoch auch, dass der Erfolg einer beträchtlichen Anzahl von Reaktionen richtig vorhergesagt wurde.

„Basierend auf unserem Modell gibt es eine viel größere Bandbreite an Substraten für diese Azetidinsynthese, als man bisher dachte. Man glaubte nicht wirklich, dass all dies zugänglich sei“, sagt Kulik.

Von den 27 Kombinationen, die sie rechnerisch untersuchten, testeten die Forscher 18 Reaktionen experimentell und stellten fest, dass die meisten ihrer Vorhersagen zutrafen. Zu den von ihnen synthetisierten Verbindungen gehörten Derivate zweier Arzneimittelverbindungen, die derzeit von der FDA zugelassen sind: Amoxapin, ein Antidepressivum, und Indomethacin, ein Schmerzmittel zur Behandlung von Arthritis.

Dieser rechnergestützte Ansatz könnte Pharmaunternehmen dabei helfen, Moleküle vorherzusagen, die miteinander reagieren und potenziell nützliche Verbindungen bilden, bevor sie viel Geld für die Entwicklung einer Synthese ausgeben, die möglicherweise nicht funktioniert, sagt Kulik. Sie und Schindler arbeiten weiterhin gemeinsam an anderen Arten neuartiger Synthesen, darunter der Bildung von Verbindungen mit Dreiringen.

„Die Verwendung von Photokatalysatoren zur Anregung von Substraten ist ein sehr aktives und heißes Entwicklungsgebiet, weil die Möglichkeiten im Grundzustand oder mit Radikalchemie ausgeschöpft sind“, sagt Kulik. „Ich denke, dieser Ansatz wird noch viele weitere Anwendungen finden, um Moleküle herzustellen, deren Herstellung normalerweise als wirklich schwierig gilt.“