Wissenschaftler machen den ersten Schritt, um einen allmächtigen Zelltyp von Beginn des Lebens an zu beherrschen

Vom Klonen bis zur Regeneration, wie man alternative Wege findet, um Leben zu erschaffen oder zu verjüngen, war eine der großen Fragen für Biologen. Diese Frage steht hinter der Arbeit von Generationen von Wissenschaftlern, die später Nobelpreise erhielten. Diese Frage treibt auch die jüngste Forschung unter der Leitung von Sheng Ding an der Tsinghua University, School of Pharmaceutical Sciences voran, die jetzt in veröffentlicht wurde Natur.

In der aktuellen Studie haben Ding und Kollegen einen Medikamentencocktail identifiziert, der nach Belieben einen übermächtigen Stammzelltyp induziert, einen Zelltyp, der sich von selbst in einen ganzen Organismus verwandeln kann. Die Forscher sind auch in der Lage, das Differenzierungspotential der resultierenden Zellen im Labor aufrechtzuerhalten, was späteren Forschern ein stabiles System ermöglicht, um die Entstehung des Lebens zu entmystifizieren. Dieser alternative Weg – die Gewinnung einer sauberen Tafel der frühesten Rohstoffe des Lebens aus reiferen Zellen anstelle von neuen Spermien und Eizellen – kann eine Vielzahl von Auswirkungen haben. „Eine solche Alternative zu der Art und Weise, wie die Natur den Anfang des Lebens schafft, ist ein heiliger Gral der Biologie“, sagt Ding.

Die Entstehung des Lebens beginnt mit einer Zelle. Ihre Blut-, Gehirn- und Leberzellen können alle auf diesen einzelligen Embryo oder diese Zygote zurückgeführt werden.

In der Natur entsteht eine Zygote, wenn Spermium und Eizelle miteinander verschmelzen. Und das Ereignis löst einen irreversiblen Prozess aus, bei dem sich die Zygote teilt, neue Zellen bildet und die neuen Zellen sich weiter teilen und zunehmend spezialisiert werden.

Wenn man sich spezialisiert, geht auf dem Weg etwas verloren. Sobald sich der einzellige Embryo teilt und das zweizellige Embryostadium erreicht, verlieren die späteren Zellen schnell das Differenzierungspotential, um alle Zelltypen zur Erzeugung eines ganzen Organismus und seiner Stützgewebe wie Dottersack und Plazenta hervorzubringen, und werden weniger potente Stammzellen.

Wissenschaftler nennen diese übermächtigen Zellen im einzelligen und zweizelligen Embryostadium totipotente Stammzellen. Und weiter unten im Kontinuum gibt es pluripotente und multipotente Stammzellen. „Normalerweise hat nach totipotenten Zellen keine der anderen Stammzellen die Möglichkeit, ein Eigenleben zu entwickeln“, sagt Ding.

Um die totipotenten Stammzellen besser zu untersuchen und zu kontrollieren, haben Ding und sein Team ein System entwickelt, das die Induktion und Aufrechterhaltung dieser Zellen erreicht, und ihre Identität mit strengen Kriterien bestätigt.

Mit 20 Jahren Arbeit und dem Verständnis des Zellschicksals und der Regulation von Stammzellen durch chemische Verbindungen hat das Team Tausende von Kombinationen kleiner Moleküle ausgewählt und gescreent. Durch mehrere Analyserunden identifizierten sie drei kleine Moleküle, die pluripotente Stammzellen der Maus in Zellen mit totipotenten Eigenschaften überführen könnten. Die Forscher nannten die Moleküle TAW-Cocktail. Jeder Buchstabe in TAW steht für ein Molekül, von dem bekannt ist, dass es eine bestimmte Entscheidung über das Zellschicksal reguliert. Aber ihre kombinierte Wirkung war bis zur aktuellen Entdeckung nicht bekannt, erklärt Ding.

Dann untersuchten die Forscher Zellen, die die TAW-Cocktail-Behandlung erhielten, im Detail, sowohl ihre Totipotenz als auch ihre Nicht-Pluripotenz. Diese Zellen haben strenge molekulare Testkriterien auf allen Transkriptom-, Epigenom- und Metabolomebenen bestanden. Beispielsweise fand das Team heraus, dass Hunderte von kritischen Genen in den TAW-Zellen eingeschaltet waren. Diese Gene werden typischerweise in totipotenten Zellen gefunden und wurden von anderen Forschern auf diesem Gebiet als Maßstab zur Bestimmung der Totipotenz angegeben. Gleichzeitig wurden Gene, die mit pluripotenten Zellen assoziiert sind, in den TAW-Zellen zum Schweigen gebracht.

Um weiter zu beweisen, dass die resultierenden Zellen einen echten totipotenten Zustand haben, testete das Team ihr Differenzierungspotenzial in vitro und injizierte sie auch in einen frühen Mausembryo, um das Differenzierungspotenzial in vivo zu sehen. Sie fanden heraus, dass sich die Zellen in einer Petrischale nicht nur wie echte totipotente Zellen verhielten, sondern sich in vivo auch in embryonale und extraembryonale Abstammungslinien differenzierten. Dies ist ein typisches Merkmal normaler totipotenter Zellen, die sich sowohl zum Fötus als auch zum umgebenden Dottersack und zur Plazenta entwickeln können, während sich pluripotente Zellen nur zu einem Fötus entwickeln können.

Wenn die Forscher außerdem spezielle Kulturbedingungen für die durch den TAW-Cocktail induzierten totipotenten Zellen verwendeten, zeigten die nachfolgenden Zellen auch ähnliche totipotente Merkmale. Diese Beobachtung legt nahe, dass die Totipotenz von TAW-induzierten Zellen in einer Laborumgebung aufrechterhalten werden kann und somit ein stabiles System etabliert wird.

Ein solches System ist wichtig, da es viele wissenschaftliche Untersuchungen zum Beginn des Lebens ermöglichen wird. Mit diesem System können Wissenschaftler beispielsweise die totipotenten Zellen manipulieren, um den hochgradig orchestrierten Prozess zu Beginn des Lebens besser zu verstehen. „Bestimmte Zellen müssen zur richtigen Zeit und am richtigen Ort erscheinen, damit Leben entstehen kann“, sagt Ding, und ohne geeignete Werkzeuge kann man dies nicht untersuchen.

In diesem Sinne „ist dieses Papier der erste Schritt und eröffnet enorme Möglichkeiten“, sagt er.

Darüber hinaus wird ein tieferes Verständnis und somit die Kontrolle über totipotente Zellen eine Vielzahl von Auswirkungen haben, wie z. B. eine zweite Chance zur Erschaffung individuellen Lebens zu erhalten und sogar die Evolution einer Art zu beschleunigen.

Viele der Möglichkeiten werden Kontroversen anregen, räumt Ding ein. Es ist erwähnenswert, dass, obwohl diese Möglichkeiten in ferner Zukunft liegen, es schwer vorherzusagen ist, welche ethischen Bedenken die Gesellschaft haben wird. Schließlich hat die Wissenschaftsgemeinschaft in den letzten zehn Jahren keine geringeren Einschränkungen in der Forschung an menschlichen Embryonen gesehen. Aber im vergangenen Jahr begannen die Menschen ernsthaft darüber nachzudenken, wie lange ein menschlicher Embryo von der ursprünglichen 14-Tage-Regel in einer Petrischale aufbewahrt werden kann.

Während sich das Team ethischer Überlegungen sehr bewusst ist, glaubt Ding, dass ihre Hauptaufgabe als Wissenschaftler darin besteht, sich darauf zu konzentrieren, Entdeckungen in der Gegenwart zu machen und den Grundstein für zukünftige Generationen zu legen. Letztere verfügen dann über das Wissen und die Werkzeuge, um Entscheidungen zu treffen.