Malaria bleibt eine der größten globalen Herausforderungen für die öffentliche Gesundheit. Sie tötet alle zwei Minuten ein kleines Kind, mehr als jede andere Infektionskrankheit.
Malariaparasiten, von denen Plasmodium falciparum der am weitesten verbreitete und tödlichste ist, werden durch Mücken übertragen und haben einen komplexen Lebenszyklus. Malaria-Symptome treten auf, sobald die asexuellen Stadien des Parasiten beginnen, sich in den roten Blutkörperchen zu replizieren. Diese asexuellen Formen müssen sich jedoch in männliche und weibliche Stadien, sogenannte Gametozyten, verwandeln, um die Mücken zu infizieren, die die Krankheit verbreiten.
In einer am 27. Januar veröffentlichten Studie Naturmikrobiologie, berichten Forscher von Weill Cornell Medicine, dass sie ein Protein namens HDP1 identifiziert haben, das eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung von Genen spielt, die für die Entwicklung dieser männlichen und weiblichen Stadien erforderlich sind. Der Befund liefert wichtige neue Erkenntnisse darüber, wie der Parasit diese Umwandlung in Gametozyten steuert.
„HDP1 ist essentiell für die Entwicklung der übertragbaren Stadien des Parasiten“, sagte Seniorautor Dr. Björn Kafsack, Assistenzprofessor für Mikrobiologie und Immunologie bei Weill Cornell Medicine.
Frühere Forschungen haben gezeigt, dass der Wechsel zwischen den verschiedenen Stadien den Master-Genregulator AP2-G erfordert, der die Entwicklung der übertragbaren Stadien initiiert, indem er andere Regulatoren der Genexpression, einschließlich HDP1, aktiviert.
In ihrer neuen Studie zeigten die Forscher, dass HDP1 für die Reifung des Parasiten zum Gametozytenstadium erforderlich ist, das erste Mal, dass eine solche Verbindung gezeigt wurde. Sie verwendeten die CRISPR/Cas9-Geneditierungstechnologie, um das hdp1-Gen in P. falciparum-Parasiten zu löschen. Mithilfe von Mikroskopie und anderen Labortechniken, einschließlich Durchflusszytometrie und RNA-Sequenzierung und Chromatinprofilierung, konnten sie auf molekularer Ebene entdecken, was in diesen Zellen vor sich ging.
Sie fanden heraus, dass Parasiten ohne HDP1 nicht in der Lage waren, die Expression von Genen zu erhöhen, die notwendig sind, um reife Gametozyten zusammenzusetzen und ihnen ihre charakteristische Sichelform zu verleihen. Dies führt schließlich zum Tod dieser Gametozyten und macht sie unfähig, Mücken zu infizieren.
„HDP1 ist das erste einer bisher nicht charakterisierten Klasse von DNA-bindenden Proteinen, die bei Malaria identifiziert wurden“, sagte Erstautor Dr. Riward Campelo Morillo, wissenschaftlicher Mitarbeiter in Mikrobiologie und Immunologie im Kafsack-Labor. „Es hat uns ein besseres Verständnis dafür vermittelt, wie Gene in diesen Parasiten reguliert werden.“
Das Team will weiter untersuchen, wie diese molekularen Veränderungen dazu führen, dass der Parasit seine Sichelform annimmt, was derzeit nicht bekannt ist.
„Durch das Verständnis des Entwicklungsprogramms dieser Übertragungsstadien könnte dies schließlich zu möglichen zukünftigen Medikamenten zur Blockierung der Übertragung führen“, sagte Dr. Kafsack. „Wir können möglicherweise zusätzliche Komponenten dieses Prozesses finden, die für diese Parasiten einzigartig sind, damit wir sie mit Medikamenten angreifen können.“
Riward A. Campelo Morillo et al, Der Transkriptionsregulator HDP1 kontrolliert die Expansion des inneren Membrankomplexes während der frühen sexuellen Differenzierung von Malariaparasiten, Naturmikrobiologie (2022). DOI: 10.1038/s41564-021-01045-0