Es ist Sonnenbrandzeit. Viele von uns haben die Schmerzen und das Peeling erlebt, die durch ungeschützte Zeit in der Sonne entstehen, aber wir konzentrieren uns möglicherweise nicht auf einen bemerkenswerten und wichtigen Teil des Prozesses: die Regeneration der Haut, wenn das beschädigte Gewebe durch neues ersetzt wird.
Auch ohne Sonnenbrand wird die äußere Hautschicht, die Epidermis, unser ganzes Leben lang ständig umgeschichtet, um abgestorbene oder beschädigte Zellen zu ersetzen. Diese epidermale Schicht stellt eine wesentliche Barriere für den menschlichen Körper dar, reduziert den Wasserverlust und bekämpft Umweltgefahren. Wissenschaftler arbeiten daran, die molekularen Mechanismen zu identifizieren, die die Regeneration der Hautepidermis steuern, aber vieles ist noch weitgehend unverstanden.
Jetzt hat ein Forschungsteam der Northwestern University einen molekularen Schalter durch ein Protein namens CDK9 identifiziert, das eine frühe und entscheidende Rolle im Differenzierungsprozess der Hautstammzellen spielt. Dieser Schalter ist in den Stammzellen „off“. Wenn der Schalter eingeschaltet wird, wird sofort eine bestimmte Gruppe von Genen aktiviert, um nachgeschaltete Genregulatoren auszulösen, wodurch die Hautzellen nach und nach eine Barrierefunktion erlangen können. Die Ergebnisse haben neben dem grundlegenden Verständnis der Hautregeneration Relevanz für ein verbessertes Verständnis von Krebs und Wundheilung.
„Hautstammzellen müssen ständig Entscheidungen treffen, um entweder mehr Kopien von sich selbst anzufertigen – ein Prozess, der als Selbsterneuerung bekannt ist – oder ihr Schicksal in Richtung Differenzierung umzulenken. Ein empfindliches Gleichgewicht zwischen diesen beiden Entscheidungen ist entscheidend, um die Integrität der Haut zu erhalten und seine Barrierefunktion“, sagte Xiaomin Bao, ein Stammzellbiologe bei Northwestern, der die Forschung beaufsichtigte. „Wir haben den Schalter entdeckt, der an ausgewählte genomische Regionen innerhalb der Stammzellen gebunden ist und bereit ist, den Zellschicksalsschalter auszulösen, der die Bewegung der Stammzelle in Richtung Differenzierung einleitet.“
Bao ist Assistenzprofessor für molekulare Biowissenschaften am Weinberg College of Arts and Sciences und Assistenzprofessor für Dermatologie an der Northwestern University Feinberg School of Medicine. Ihr Labor untersucht die grundlegende Biologie des Prozesses der Differenzierung von Hautstammzellen.
Die Studie wurde kürzlich von der Zeitschrift veröffentlicht Naturkommunikation.
Entdeckung des Schalters
Die Integrität der Hautepidermis beruht auf Untergruppen von Hautstammzellen, um sich kontinuierlich selbst zu erneuern oder zu differenzieren und so die tägliche Abnutzung auszugleichen. Der Differenzierungsprozess beinhaltet signifikante Veränderungen von mehr als 6.000 Genen, wodurch die Proliferation von Stammzellen gestoppt wird, während Gene mit Barrierefunktion aktiviert werden.
Durch die Integration von Genomik, Genetik und pharmakologischer Hemmung in menschliche Hautmodelle stellten Bao und ihr Team fest, dass der Kinase-Aktivitätsschalter des Proteins CDK9 eine Schlüsselrolle bei der Entscheidung von Zellen spielt, die Differenzierung einzuleiten und nach und nach die Barrierefunktion des Gewebes zu übernehmen. Die Kinase-Aktivität ist im Stammzellzustand ausgeschaltet, und die schnell reagierenden Gene, die direkt von der Kinase kontrolliert werden, werden unterdrückt. Wenn die Kinaseaktivität eingeschaltet ist, werden die schnell reagierenden Gene aktiviert, die anschließend die nachgeschalteten Effektoren induzieren, eine Gruppe von Transkriptionsfaktoren, die die Expression von Barrierefunktionsgenen weiter vorantreiben können.
CDK9 (Cyclin-abhängige Kinase 9) spielt eine entscheidende Rolle bei der Modulation der Genexpression im Schritt der „Transkription“, einem Prozess des Kopierens spezifischer DNA-Regionen in RNA, bevor RNA als Vorlage für die Synthese neuer Proteine dienen kann. Im Stammzellzustand wird CDK9 im „Aus“-Zustand gehalten, wenn es zusammen mit den Proteinen AFF1 und HEXIM1 an die DNA gebunden ist, und wartet auf spezifische zelluläre Signale wie die Aktivierung der Proteinkinase-C-Signalübertragung. Sobald die Signalübertragung aktiviert ist, reicht dies aus, um CDK9 vom inaktiven in den aktiven Zustand zu schalten, was die schnelle Synthese von RNA aus den direkt von CDK9 gebundenen genomischen Regionen ermöglicht, fanden die Forscher heraus.
Der Wechsel geht schnell. „Alle Komponenten sind tief im Inneren der Stammzellen bereit, aktiv zu werden“, sagte Bao. Wenn die Stammzelle bestimmte externe Signale empfängt, erfolgt die Reaktion im Zellkern sehr schnell, wobei aktiviertes CDK9 schnell dazu führt, dass schnell reagierende Gene wie ATF3 innerhalb von nur einer Stunde exprimiert werden. Die Expression von ATF3 induziert wirksam mehrere nachgeschaltete Transkriptionsfaktoren, um das Zellschicksal in Richtung Differenzierung neu zu verdrahten. Dieser schnelle Schalter für die Genaktivierung basiert auch auf der Vorrekrutierung der RNA-Synthesemaschinerie zusammen mit CDK9 für die schnell reagierenden Gene, bevor die Signalübertragung aktiviert wird.
„Wir untersuchen das Unbekannte“, sagte Bao. „Stammzellregulation ist von grundlegender Bedeutung für die Aufrechterhaltung der Integrität menschlichen Gewebes. Wir haben einen Schlüsselmechanismus gefunden, der den Schicksalswechsel von Hautstammzellen in Richtung Differenzierung einleitet, ein integraler Regenerationsprozess. Mehr über die grundlegenden molekularen Mechanismen zu erfahren, kann zum Verständnis beitragen viele verschiedene menschliche Krankheiten.“
Bao ist außerdem Mitglied des Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center der Northwestern University.
Der Titel der Veröffentlichung lautet „CDK9-Aktivitätsschalter im Zusammenhang mit AFF1 und HEXIM1 steuert die Differenzierungsinitiierung von epidermalen Vorläufern“. Bao ist der korrespondierende Autor. Sarah M. Lloyd, eine IBiS-Doktorandin Student in Baos Labor und Preisträger des Northwestern TGS Presidential Fellowship, ist der Erstautor der Veröffentlichung.
Sarah M. Lloyd et al., CDK9-Aktivitätsschalter im Zusammenhang mit AFF1 und HEXIM1 steuert die Differenzierungsinitiierung von epidermalen Vorläufern, Naturkommunikation (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32098-2