Nicotinamidadenindinukleotidphosphatoxidase 4 (NADPH-Oxidase 4, NOX4) ist ein wichtiges Mitglied der NADPH-Oxidase-Familie, die hauptsächlich für die Produktion von H2O2 verantwortlich ist. Die Regulierung der NOX4-Aktivität erfolgt überwiegend durch Proteinexpression. Die genauen Mechanismen, durch die hochsekretierende Zellen die NOX4-Expression und -Aktivität aufrechterhalten und gleichzeitig den H2O2-Spiegel im geeigneten physiologischen Bereich ausgleichen, bleiben jedoch unklar.
Am 15. März veröffentlichte ein Forschungsteam unter der Leitung von Prof. Xu Pingyong vom Institut für Biophysik der Chinesischen Akademie der Wissenschaften eine Studie In RedoxbiologieEinführung des ersten negativen Regulators der NOX4-Translation, des entscheidenden Faktors EI24.
Sie deckten den molekularen Mechanismus auf, durch den EI24 die H2O2-Produktion präzise reguliert, indem es die NOX4-Translation steuert, sowie seine Auswirkungen auf die Aufrechterhaltung des Redoxgleichgewichts der Betazellen der Bauchspeicheldrüse und die Insulinsynthese.
Die Forscher fanden heraus, dass das im endoplasmatischen Retikulum ansässige Protein EI24 auf Schwankungen des H2O2-Spiegels reagiert. Die gezielte Löschung des Ei24-Gens in Betazellen der Bauchspeicheldrüse erhöhte die NOX4-Proteinexpression und die H2O2-Spiegel im endoplasmatischen Retikulum signifikant.
Mithilfe dualer Fluoreszenz-Reportersysteme und Immunpräzipitationstests zeigten die Forscher, wie EI24 an das RNA-bindende Protein RTRAF bindet und es in der 3′-UTR-Region der Nox4-mRNA verankert. Diese Wechselwirkung hemmt den Translationsprozess und kontrolliert effektiv die übermäßige Bildung von H2O2.
Die Deletion von EI24 führte dazu, dass RTRAF in den Zellkern verlagerte, wodurch die NOX4-Translationshemmung aufgehoben wurde und anschließend die Translation des nachgeschalteten Transkriptionsfaktors MAFA beeinträchtigt wurde. Infolgedessen verringerte Ei24-Knockout die Bindungskapazität von MAFA an den Ins2-Promotor, was die Insulinproduktion beeinträchtigte und den Blutzuckerspiegel bei Mäusen störte.
Diese Studie enthüllt ein neuartiges co-translationales Regulierungssystem und erläutert, wie Proteine des endoplasmatischen Retikulums die Co-Translation von membranständigen Proteinen präzise steuern, indem sie die Lokalisierung von RNA-bindenden Proteinen modulieren. Dieser Regulierungsprozess ist von bemerkenswerter physiologischer Bedeutung und spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung des Redoxgleichgewichts und der lebenswichtigen Funktionen sekretorischer Zellen.
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Xintong Pei et al., ER-gebundenes RNA-bindendes Protein steuert die NADPH-Oxidase-Translation für die Wasserstoffperoxid-Homöostase. Redoxbiologie (2024). DOI: 10.1016/j.redox.2024.103126