Wissenschaftler des Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) haben einen nuklearen Importmechanismus identifiziert, der für das Wachstum und die Entwicklung von Organen unerlässlich ist. Die Manipulation dieses Mechanismus hat potenzielle Anwendungen bei der Kontrolle des Organwachstums und der Organregeneration.
Organwachstum und -regeneration erfordern den Eintritt von Proteinen in den Zellkern, die essentielle Gene für diese Prozesse aktivieren. Dieser Prozess ist Gegenstand einer neuen Studie von CNIC-Wissenschaftlern unter der Leitung von Dr. Miguel Ángel del Pozo Barriuso, Leiter der Gruppe Mechanoadaptation and Caveolae Biology, und Gruppenmitglied Dr. Asier Echarri Aguirre. Die Wissenschaftler haben den Mechanismus identifiziert, der den nuklearen Import dieser Proteine als Reaktion auf mechanische Stimuli steuert, wie z. B. die hämodynamischen Kräfte, die durch den arteriellen Blutfluss, die Tumorstarrheit oder Bewegungsbewegungen bei Routineaktivitäten wie Gehen oder Sport erzeugt werden. Die Ergebnisse werden heute in veröffentlicht Naturkommunikation.
Die meisten biologischen Prozesse erfordern den nuklearen Eintritt wichtiger regulatorischer Faktoren. Prozesse wie die fötale Entwicklung, die Geweberegeneration nach einem Trauma oder Infarkt, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs erzeugen mechanische Signale, die die Zellvermehrung stimulieren, um das beschädigte Gewebe zu regenerieren oder die umgebende Gewebematrix umzugestalten.
Diese Ereignisse erfordern spezifische Faktoren, die durch mechanische Signale aktiviert werden und in den Zellkern gelangen, wo sie die Expression von Genen aktivieren, die zur Förderung des Organwachstums oder der Regeneration erforderlich sind.
„Einer der wichtigsten dieser Faktoren ist das Protein YAP“, erklärt Dr. del Pozo Barriuso. „Sein nuklearer Import ist ein stark regulierter Prozess und findet nur statt, wenn es ausdrücklich erforderlich ist. Makromoleküle wie YAP gelangen durch Kernporen in den Kern, indem sie an ein nukleares Transport- oder Shuttle-Protein binden.“
Besonders interessant wird YAP dadurch, dass es durch mechanische Kräfte, die auf das Gewebe einwirken, „aktiviert wird und in den Zellkern gelangt, wo es mehrere Gene anschaltet, die das Wachstum des betroffenen Organs bestimmen“, erklärt Dr. Echarri Aguirre. „Darüber hinaus ist YAP bei vielen Krankheiten mutiert, was es noch interessanter macht“, fügte die Erstautorin der Studie, María García, hinzu.
Obwohl YAP aufgrund seiner Rolle bei der Organregeneration, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs ausgiebig untersucht wurde, waren sein Eintrittsweg in den Kern und das nukleäre Shuttle-Protein, mit dem es interagiert, unbekannt.
Die CNIC-Wissenschaftler haben nun gezeigt, dass Importin-7 der YAP-Shuttle-Protein-Partner ist, der YAP bindet und zum Zellkern transportiert, wo es Zell- und Gewebewachstum induzieren kann.
Das CNIC-Team hat in Zusammenarbeit mit Kollegen am Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie in Deutschland und am Instituto Cajal in Madrid auch gezeigt, dass YAP Importin-7 monopolisiert und dadurch den nuklearen Zugang durch andere Faktoren einschränkt. Die Studie zeigt somit, dass YAP nicht nur Gene steuert, die für das Organwachstum wichtig sind, sondern auch die nukleare Shuttle-Aktivität und den nuklearen Import anderer Faktoren reguliert.
Die Naturkommunikation Studie identifiziert auch ein neues Angriffsziel für die pharmakologische Blockade des Nuklearimports; Indem sie die Expression von Importin-7 in Organen der Fruchtfliege Drosophila reduzierten, konnten die Wissenschaftler den YAP-Kernimport blockieren und so ein übermäßiges Organwachstum verhindern.
„Dieser Befund hat großes klinisches Potenzial“, sagte María García, „weil das Fortschreiten mehrerer Krankheiten, einschließlich Atherosklerose, Krebs und Fibrose, teilweise durch unkontrollierten und schädlichen nuklearen Import von YAP angetrieben wird.“
„Die Blockierung der Bindung von YAP an Importin-7 würde somit einen Weg bieten, um einen unangemessenen Eintritt von YAP in den Kern und eine nachfolgende Krankheit zu verhindern.“
Die Studie identifiziert somit ein neues Ziel für die Entwicklung von Medikamenten, die auf den nuklearen Import von YAP bei Krankheiten abzielen, die mit enormen gesellschaftlichen und wirtschaftlichen Kosten verbunden sind.
Die mechanische Kontrolle des Nuklearimports durch Importin-7 wird durch seine dominante Fracht YAP reguliert, Naturkommunikation (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-28693-y
Bereitgestellt vom Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (FSP)