Ein internationales Forscherteam hat eine Methode entwickelt, um eine Klasse von Antibiotika zu verändern, indem mikroskopisch kleine Organismen verwendet werden, die diese Verbindungen auf natürliche Weise produzieren.
Die Ergebnisse, veröffentlicht am 25. Juli in Naturchemiekönnte zu einer effizienteren Produktion von Antibiotika führen, die gegen arzneimittelresistente Bakterien wirksam sind.
Das Team begann mit einem Mikroorganismus, der genetisch darauf programmiert ist, das Antibiotikum Erythromycin zu produzieren. Wissenschaftler des Instituts für Organische Chemie und Chemische
Die Biologie an der deutschen Goethe-Universität fragte sich, ob das System genetisch verändert werden könnte, um das Antibiotikum mit einem zusätzlichen Fluoratom zusammenzusetzen, was oft die pharmazeutischen Eigenschaften verbessern kann.
„Wir haben die Fettsäuresynthese mehrere Jahre lang analysiert, als wir einen Teil eines Mausproteins identifizierten, von dem wir glaubten, dass er für die gezielte Biosynthese dieser modifizierten Antibiotika verwendet werden könnte, wenn er einem biologischen System hinzugefügt wird, das bereits die native Verbindung herstellen kann“, sagte er Martin Grininger, Professor für Biomolekulare Chemie an der Goethe-Universität.
In Zusammenarbeit mit dem Labor von David Sherman an der University of Michigan, das auf dieses biologische Zusammenbausystem spezialisiert ist, verwendete das Team Protein-Engineering, um einen Teil der nativen Maschinerie des Systems durch das funktionell ähnliche Mausgen zu ersetzen.
„Es ist, als würde man ein Motorteil aus einem Mercedes nehmen und es in einen Porsche einbauen, um einen besseren Hybridmotor herzustellen. Sie erhalten einen Porsche-Motor, der neue Dinge kann und noch besser funktioniert“, sagte Sherman, Fakultätsmitglied am UM Life Wissenschaftsinstitut und Professor für Medizinische Chemie am College of Pharmacy.
„Wir können dieses Protein-Engineering jetzt nutzen, um neue Verbindungen herzustellen, die dieses sehr wünschenswerte Fluoratom enthalten, um dessen Zugabe zu Makrolid-Antibiotika Chemiker lange Zeit gekämpft haben.“
Der Grund, warum dieses hinzugefügte Fluoratom so wünschenswert ist, liegt darin, dass es nicht nur die Struktur des Endprodukts verändert, sondern auch die Fähigkeit des Produkts, Bakterien abzutöten und bei Patienten sicher zu wirken.
Erythromycin wirkt, indem es an das bakterielle Ribosom bindet und dessen Aktivität blockiert, was für das Überleben von Bakterien unerlässlich ist. Einige Bakterien haben Wege entwickelt, um diese Bindung zu verhindern, was sie gegen die Behandlung mit Antibiotika resistent macht. Die Veränderung der Struktur des Antibiotikums mit einem Fluoratom überwindet diesen evolutionären Vorteil und stellt die Fähigkeit der Verbindung wieder her, Bakterien zu bekämpfen.
Während Chemiker Verfahren zur synthetischen Zugabe des Fluors entwickelt haben, ist das Verfahren mühsam und erfordert die Verwendung toxischer chemischer Reagenzien. Die neue biosynthetische Methode, die von den Forschern der Goethe-Universität und der UM entwickelt wurde, überwindet diese Herausforderungen.
„Das ist eine sehr aufregende Entwicklung, weil wir alle zeitaufwändigen Syntheseschritte und gefährlichen Chemikalien umgehen können“, sagte Sherman. „Wir haben gezeigt, dass wir einen Organismus grundsätzlich so umprogrammieren können, dass er das fluorierte Produkt direkt herstellt.“
Die Forscher betonen, dass die fluorierten Verbindungen noch einige Jahre davon entfernt sind, in der Klinik verfügbar zu sein. Aber die Ergebnisse bieten einen effizienteren Weg für die Entwicklung neuer Antibiotika und sogar antiviraler und Krebsmedikamente.
„Unser Ansatz hat sich bei einer kleinen Gruppe von Antibiotika als erfolgreich erwiesen, könnte aber letztendlich zur Entwicklung einer breiten Palette von Arzneimitteln mit minimalem Einsatz toxischer Chemikalien und Nebenprodukte verwendet werden“, sagte Grininger.
Alexander Rittner et al., Chemoenzymatische Synthese fluorierter Polyketide, Naturchemie (2022). DOI: 10.1038/s41557-022-00996-z