Wissenschaftler entwickeln Krebsmedikamente so um, dass sie vielseitiger sind

Wissenschaftler der Rice University haben weit verbreitete Krebstherapiesysteme eingesetzt, um die Genexpression in Säugetierzellen zu kontrollieren, eine Meisterleistung der synthetischen Biologie, die die Behandlung von Krankheiten verändern könnte.

Das Labor des Chemie- und Biomolekularingenieurs Xue Sherry Gao entdeckte einen Weg, das therapeutische Potenzial der Proteolyse weiter auszuschöpfen, die auf Chimären (PROTACs) abzielt, kleine Moleküle, die als wirksame Werkzeuge zur Behandlung von Krebs, Immunerkrankungen, Virusinfektionen und neurodegenerativen Erkrankungen eingesetzt werden.

Gao und Mitarbeiter überarbeiteten die molekulare Infrastruktur von PROTAC und zeigten, dass sie zur Erzielung einer chemisch induzierten Dimerisierung (CID) verwendet werden kann, einem Mechanismus, bei dem zwei Proteine ​​nur in Gegenwart eines bestimmten dritten Moleküls, das als Induktor bekannt ist, aneinander binden. Die Forschung wird in einer Studie beschrieben, die im veröffentlicht wurde Zeitschrift der American Chemical Society.

„Das Neue daran ist das Ausmaß der Kontrolle, das uns die Kombination dieser beiden Mechanismen über die Induktion der Genaktivierung an gewünschten Stellen im Körper und für die gewünschte Dauer gibt“, sagte Gao.

„Kleine Moleküle können als Schalter fungieren, um die Genexpression ein- und auszuschalten“, sagte sie. „Die zeitliche Kontrolle ergibt sich aus der Tatsache, dass kleine Moleküle von lebenden Organismen verstoffwechselt werden. Das bedeutet, dass man die Expression eines bestimmten Gens für eine bestimmte Zeit planen kann.“

„In Bezug auf die räumliche Kontrolle können wir das System nur an das Organ oder die Stelle des Körpers liefern, wo es benötigt wird“, fuhr Gao fort. „Sie müssen das Medikament nicht durch Ihren ganzen Körper laufen lassen und unnötige und schädliche Toxizität erzeugen.“

Der CID-Mechanismus ist ein wichtiger Bestandteil vieler biologischer Prozesse, und in den letzten zwei Jahrzehnten haben Wissenschaftler eine Vielzahl von Möglichkeiten entwickelt, ihn so zu gestalten, dass er medizinischen, Forschungs- und sogar Produktionsanforderungen dient. Die Entwicklung unterstreicht den wachsenden Einfluss der synthetischen Biologie, die einen technischen Ansatz für biologische Systeme verfolgt und ihre Mechanismen umfunktioniert, um neue Ressourcen zu nutzen.

Sirolimus, früher bekannt als Rapamycin, ist ein Beispiel für ein Molekül, das als Induktor wirken und CID-Systeme mit mehreren Zellwegen im Körper bilden kann. Die 1972 in Bodenbakterien auf der Osterinsel entdeckte Verbindung wurde als Antitumor- und Immunsuppressivum verwendet. In jüngerer Zeit wurde es als potenzielles Anti-Aging-Medikament angepriesen, nachdem Forscher entdeckten, dass es in einen zellulären Weg eingreifen könnte, der Lysosomen aktiviert, Organellen, die für die Reinigung beschädigter Zellen verantwortlich sind.

„CID-Systeme sind attraktive Werkzeuge, weil sie eine präzise Kontrolle über molekulare Wechselwirkungen ermöglichen, die wiederum biologische Ergebnisse aktivieren oder hemmen können, wie zum Beispiel die Insulinproduktion bei einem Diabetiker oder das Tumorwachstum bei einem Krebspatienten“, sagte Gao.

„Im Moment gibt es nur eine begrenzte Anzahl funktionierender und effizienter CID-Systeme“, fügte sie hinzu. „Ich wollte diesen ungedeckten Bedarf ansprechen. Ich sah PROTACs, die bereits mit guten Ergebnissen als Therapien eingesetzt werden, als Gelegenheit, die CID-Toolbox zu erweitern.“

PROTACs wirken, indem sie auf spezifische Proteine ​​abzielen, wie sie beispielsweise in einem Tumor vorkommen, und bewirken, dass sie sich auflösen. Eine Seite des Moleküls bindet an ein gezieltes schädliches Protein, eine andere Seite markiert ein spezifisches Enzym, das den Proteinabbau einleitet, und ein drittes Element verbindet die beiden Seiten miteinander.

„Sie können sich diesen Mechanismus ähnlich wie eine intelligente Rakete vorstellen, die sich auf einen Sensor verlässt, um ihr Ziel zu verfolgen“, sagte Gao. „Das Vokabular ist auch in diesem Sinne suggestiv, da das Protein, das Sie zerstören möchten, als ‚Zielprotein‘ bezeichnet wird und der Teil des PROTAC-Systems, der an das Zielprotein bindet, als ‚Gefechtskopf‘ bezeichnet wird. Wir entführen dieses System, um stattdessen die Genexpression zu kontrollieren.“

Der Vorteil von PROTACs gegenüber anderen Arzneimitteln besteht darin, dass sie in kleinen Dosen wirksam sein können und nicht zur Entwicklung von Arzneimittelresistenzen führen. Es gibt über 1.600 kleine PROTAC-Moleküle, die für die Krebstherapie zugelassen sind und auf mehr als 100 menschliche Proteinziele wirken.

„PROTACs sind sehr effizient und wirken mit großer Spezifität gegen onkogene Proteine, d. h. Proteine, die von bestimmten aktivierten oder fehlregulierten Genen kodiert werden, die möglicherweise Krebs verursachen“, sagte Gao. „Wir wollten diese Effizienz und Präzision nutzen und auf eine neue Art und Weise einsetzen. Wir haben PROTAC von einem Proteinabbausystem zu einem Genaktivierungssystem umgestaltet.

„Letztendlich hoffe ich, dass sich dies im Zusammenhang mit der Behandlung echter Krankheiten als nützlich erweisen wird“, fuhr sie fort. „Die Fähigkeit zu regulieren, wann und wo Gene im Körper aktiviert werden, könnte zur Lösung einer Vielzahl medizinischer Probleme beitragen. Mein Hauptziel bei diesem Projekt ist es, ein von kleinen Molekülen kontrolliertes Genexpressionssystem zu haben, einschließlich der CRISPR-Genomeditoren.“