Adhäsions-GPCRs sind eine Gruppe von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die mit vielen Körperfunktionen und Krankheiten assoziiert sind. Sie sind jedoch noch nicht ausreichend untersucht, um für Therapien eingesetzt zu werden. Zwei Forschungsgruppen des Rudolf-Schönheimer-Instituts an der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig haben nun gemeinsam eine Technologie entwickelt, um dies zu ändern.
Die neuartige NRS-Technik (NTF Release Sensor) erfasst einzigartige molekulare Schaltereignisse von Adhäsions-GPCRs, die Forschern zuvor verborgen blieben. Diese wichtigen Ergebnisse wurden gerade in veröffentlicht Natur.
Etwa 40 Prozent aller Medikamente wirken auf G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) und bieten Linderung oder sogar Heilung für eine Vielzahl von Krankheiten. Dazu gehören Verbindungen zur Behandlung von Parkinson, Schmerzen, Bluthochdruck und Allergien. GPCRs sind für Medikamente leicht zu erreichen, da sie sich auf der Oberfläche von Zellen befinden. Zudem hat jede Zelle im Körper und ihre Organe ganz spezifische GPCR-Muster, wodurch die Nebenwirkungen von GPCR-Medikamenten gut begrenzt werden können.
„Allerdings ist eine große Familie innerhalb der mehr als 700 Mitglieder zählenden GPCR-Klasse, die Adhäsions-GPCRs (aGPCRs), noch pharmakologisches und pharmazeutisches Neuland. Diese Moleküle werden mit einer Vielzahl von Krankheiten in Verbindung gebracht, von Krebs bis hin zu psychiatrischen Störungen“, erklärt er Dr. Nicole Scholz, Gruppenleiterin am Lehrstuhl für Allgemeine Biochemie am Rudolf Schönheimer Institut und eine der beiden Leiterinnen der neuen Studie.
Adhäsions-GPCRs sind eine große Klasse von Oberflächenproteinen, die chemische und mechanische Reize im Körper erkennen. Sie wurden noch nicht für therapeutische Medikamente genutzt. aGPCRs haben eine Zweikomponentenstruktur und einen einzigartigen Aktivierungsmechanismus. Die Leipziger Wissenschaftler haben nun ein molekulares Sensorsystem vorgestellt, mit dem in lebenden Organismen und in Zellkulturschalen erkannt werden kann, wann und wo ein aGPCR durch mechanische Stimulation auseinanderbricht und die beiden Komponenten so voneinander trennt.
Dieser Bruch kann die Rezeptoren aktivieren und spielt somit eine entscheidende Rolle bei der Übertragung des biochemischen Signals. Dr. Scholz und Professor Langenhan haben diese Technologie in enger Zusammenarbeit mit der Technologietransferstelle der Universität Leipzig zum Patent angemeldet. Ziel ist es, die neuen Erkenntnisse rechtlich abzusichern und dazu beizutragen, die jetzt verfügbaren Methoden zur aGPCR-Arzneimittelidentifikation in die Praxis zu bringen.
„Es gibt die Vorstellung, dass viele aGPCRs wie Handgranaten aktiviert werden. Die beiden Teile des aGPCR sind wie die Sicherheitsnadel und die Sprengladung. Wenn die Sicherheitsnadel durch mechanische Reize und rezeptorbindende Moleküle entfernt wird, wird die Sprengladung aktiviert die Form der Rezeptoraktivität. Mit unserer Arbeit können wir nun eine Methode anbieten, um diesen Mechanismus sichtbar zu machen. Insbesondere konnten wir zeigen, in welchen Zellen die Rezeptortrennung unter welchen Bedingungen stattfindet“, sagt Tobias Langenhan, Professor für Allgemeines Biochemie am Rudolf Schönheimer Institut und Co-Leiter der Studie mit Dr. Scholz.
Dr. Scholz ergänzt: „Uns ist es gelungen, einen wichtigen biologischen Prozess einer großen Rezeptorfamilie im lebenden Tier, der Fruchtfliege, sichtbar zu machen. Zukünftige Projekte werden unter anderem die Übertragung dieser Erkenntnisse auf menschliche aGPCRs umfassen. Im besten Fall langfristig.“ werden wir in der Lage sein, Verbindungen zu finden, die die Aktivität dieser Rezeptoren modulieren, und Medikamente zu entwickeln, die die Symptome von Adhäsions-GPCR-bedingten Erkrankungen behandeln können.“
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Nicole Scholz et al., Molekulare Erfassung der mechano- und ligandenabhängigen Adhäsions-GPCR-Dissoziation, Natur (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-05802-5