Wissenschaftler des Lawrence Livermore National Laboratory haben ein theoretisches Modell für effizientere Simulationen von Zellmembranen und ihrer Lipid-Protein-Wechselwirkungen auf molekularer Ebene entwickelt, das Teil einer institutionenübergreifenden Anstrengung ist, das Verhalten von krebserregenden Membranproteinen besser zu verstehen.
Das neue Modell wurde im Rahmen einer laufenden Zusammenarbeit des Energieministeriums (DOE) und des National Cancer Institute (NCI) entwickelt, um die Wechselwirkungen der Zellmembran mit RAS zu modellieren – ein Protein, dessen Mutationen mit etwa 30 % der menschlichen Krebserkrankungen in Verbindung gebracht werden – das neue Modell adressiert einen wichtigen Problem bei der Simulation des RAS-Verhaltens, wo herkömmliche Methoden weit hinter den Zeit- und Längenskalen zurückbleiben, die erforderlich sind, um biologische Prozesse von RAS-bedingten Krebsarten zu beobachten. Die Arbeit erscheint in der neuesten Ausgabe von Physikalische Überprüfungsforschung.
„Um Simulationen über größere Längen und Zeitskalen hinweg durchzuführen, haben wir ein Kontinuumsmodell entwickelt, bei dem man die räumliche Auflösung gegen Recheneffizienz eintauschen kann“, sagte Tomas Oppelstrup, Mitarbeiter und Co-Autor des LLNL. „Das Neue an diesem Modell liegt vor allem darin, eine beliebige Anzahl von Lipidspezies beschreiben zu können und gleichzeitig direkt aus mikroskopischen Eigenschaften der Moleküle abgeleitet zu werden, die aus direkten molekularen Simulationen berechnet werden können.“
Das neue Modell, das auf der Dynamic Density Functional Theory (DDFT) basiert, ermöglicht Simulationen, die auf Längenskalen und Zeitskalen im Mikrometerbereich in der Größenordnung von Sekunden zugreifen können, während die Auflösung nahe dem aktuellen Goldstandard von Molekulardynamikmodellen (MD) gehalten wird. Für die Perspektive sind diese Skalen räumlich hundertmal größer und zeitlich viele tausendmal länger als die mit MD zugänglichen.
Die Co-Autoren sagten, die Veröffentlichung zeige, dass das DDFT-Framework ideal für die Modellierung von Mehrkomponenten-Zellmembranen als Kontinuum sei, indem es die zugrunde liegende Physik auf molekularer Ebene auf „strenge und konsistente Weise“ einbeziehe.
Bildnachweis: Lawrence Livermore National Laboratory
„Kontinuumsmodelle in diesem Bereich waren bisher auf ein oder zwei Lipidtypen und phänomenologische Beschreibungen der Lipidwechselwirkungen beschränkt“, sagte Erstautor Liam Stanton, Professor an der San Jose State University und ehemaliger Mitarbeiter am Zentrum für angewandtes wissenschaftliches Rechnen des LLNL.
„Der DDFT-Formalismus hat einen Weg zur Aufrechterhaltung der Genauigkeit auf molekularer Ebene für eine beliebige Anzahl von Lipidtypen auf wesentlich größeren Längen- und Zeitskalen bereitgestellt, die für MD-Simulationen unzugänglich sind. Auf diesen Skalen können viele neue Prozesse von biologischer Relevanz untersucht werden, und es Es wird spannend sein zu sehen, was dieses neue Instrument der Krebsforschung und anderen biologischen Gemeinschaften bieten wird.“
Das in der Veröffentlichung beschriebene makroskopische Modell ist eine „clevere Kombination aus Kontinuumsdynamik und Partikeldynamik und wird direkt aus Simulationen im feineren Maßstab konstruiert“, so Fred Streitz, der Hauptforscher des Projekts und stellvertretender stellvertretender Direktor für strategische Partnerschaften der LLNL Computing Directorate . „Das Modell ist in der Lage, Phänomene wie die lipidgetriebene Proteinaggregation zu beschreiben, und aufgrund seiner Effizienz konnten die Forscher den möglichen Raum von Proteinanordnungen und ihre Lipidumgebungen leicht erkunden.“
Die Entwicklung des Frameworks war Teil des Pilotprojekts 2 des NCI/DOE Joint Design of Advanced Computing Solutions for Cancer (JDACS4C), das sich auf die Entwicklung eines besseren Verständnisses der RAS-RAF-gesteuerten Krebsentstehung und des Krebswachstums durch die Kombination von maschinellem Lernen (ML) und der High-Performance-Computing-Expertise in den DOE-Nationallabors mit den hochmodernen experimentellen Fähigkeiten des NCI, um die RAS-Biologie an Membranen zu untersuchen und die Entdeckung neuer Krebsmedikamente voranzutreiben.
Im Rahmen des Pilotprojekts demonstrierten LLNL-Wissenschaftler eine Multiscale Machine-Learned Modeling Infrastructure (MuMMI), um das Verhalten von RAS-Proteinen auf einer realistischen Zellmembran sowie die Interaktion von RAS-RAF-Proteinen untereinander und mit den Membranlipiden zu simulieren.
Ziel war es, das Verständnis der RAS-Biologie durch experimentelle Daten, Simulationen und Vorhersagemodelle der nächsten Generation zu vertiefen. Die Forscher gehen davon aus, dass Simulationen von RAS und seinen Wechselwirkungen mit der Zellmembran zu einem besseren biologischen Wissen und neuen Erkenntnissen führen werden, die neue Behandlungsoptionen für RAS-bedingte Krebsarten beschleunigen werden.
Das Folgeprojekt ADMIRRAL (AI-Driven Multiscale Investigation of the RAS/RAF Activation Lifecycle) erweitert die im Rahmen von Pilot 2 entwickelte umfangreiche Fähigkeit zur Modellierung der RAS-Biologie, um einen viel längeren Zeitraum zu untersuchen und Signalaktivierungswege zu untersuchen.
Laut Forschern wird maschinelles Lernen verwendet, um mögliche Konfigurationen entlang eines Pfades zu hypothetisieren und sie dann zu testen, alles ohne menschliches Eingreifen. ADMIRRAL wird am LLNL von Streitz und Dwight Nissley, Direktor des Cancer Research Technology Program am Frederick National Laboratory for Cancer Research des NCI, gemeinsam geleitet.
In Zukunft planen die Forscher, das kürzlich veröffentlichte DDFT-Modell mit genaueren anisotropen Proteinwechselwirkungen und Membrandeformationen zu verbessern. Weitere Co-Autoren waren die LLNL-Wissenschaftler Tim Carpenter, Helgi Ingolfsson, Mike Surh, Felice Lightstone und Jim Glosli.
Mehr Informationen:
LG Stanton et al, Dynamische Dichtefunktionaltheorie von Mehrkomponenten-Zellmembranen, Physikalische Überprüfungsforschung (2023). DOI: 10.1103/PhysRevResearch.5.013080