Wissenschaftler entwerfen neue bioinspirierte Moleküle zur Förderung der Knochenregeneration

Die Fähigkeit des Menschen, Knochen zu regenerieren, lässt mit zunehmendem Alter nach und wird durch Krankheiten wie Osteoporose weiter verringert. Um der alternden Bevölkerung zu helfen, suchen Forscher nach neuen Therapien, die die Knochenregeneration verbessern.

Nun hat ein interdisziplinäres Forscherteam des Biotechnologischen Zentrums (BIOTEC) und der Medizinischen Fakultät der TU Dresden zusammen mit einer Gruppe des Max Bergmann Center of Biomaterials (MBC) neuartige bioinspirierte Moleküle entwickelt, die die Knochenregeneration bei Mäusen verbessern. Die Ergebnisse wurden in der Zeitschrift veröffentlicht Biomaterialien.

Mit zunehmendem Alter nimmt die Fähigkeit der Menschen, Knochen zu regenerieren, ab. Frakturen brauchen länger, um zu heilen, und Krankheiten wie Osteoporose kommen nur noch hinzu. Dies stellt eine ernsthafte gesundheitliche Herausforderung für die alternde Bevölkerung und eine zunehmende sozioökonomische Belastung für die Gesellschaft dar. Um dieses Problem zu bekämpfen, suchen Forscher nach neuen therapeutischen Ansätzen, die die Knochenregeneration verbessern können.

Ein Dresdner Wissenschaftlerteam verwendete Computermodelle und -simulationen, um neuartige bioinspirierte Moleküle zur Verbesserung der Knochenregeneration bei Mäusen zu entwerfen. Die neuen Moleküle lassen sich in Biomaterialien einarbeiten und lokal auf Knochendefekte aufbringen. Diese neuen Moleküle basieren auf Glykosaminoglykanen, das sind langkettige Zucker wie Hyaluronsäure oder Heparin.

Eine süße Lösung für einen alten Knochen

„Dank der Arbeit unserer Gruppe und der Arbeit anderer Forscher kennen wir einen bestimmten molekularen Weg, der die Knochenbildung und -reparatur reguliert. Tatsächlich können wir ihn auf zwei Proteine ​​eingrenzen, die zusammenarbeiten, um die Knochenregeneration zu blockieren, Sclerostin und Dickkopf-1 “ erklärt Prof. Lorenz Hofbauer, „Die große Herausforderung bei der Entwicklung von Medikamenten zur Verbesserung der Knochenheilung besteht darin, diese beiden Proteine, die als Bremssignale wirken, gleichzeitig effizient auszuschalten.“

Ein interdisziplinärer Ansatz war ein Schlüssel zur Bewältigung dieser Herausforderung. Die Gruppe Strukturelle Bioinformatik unter der Leitung von Prof. Maria Teresa Pisabarro am Biotechnologischen Zentrum (BIOTEC) der TU Dresden und die Gruppe Funktionelle Biomaterialien unter der Leitung von PD Dr. Vera Hintze am Max Bergmann Center of Biomaterials (MBC), Institut für Materialwissenschaften der TU Dresden Dresden kombinierte sein Know-how mit dem Knochenexperten Prof. Lorenz Hofbauer an der Medizinischen Fakultät der TU Dresden.

„Seit mehreren Jahren nutzen wir die Leistungsfähigkeit von Computersimulationen, um zu untersuchen, wie Proteine, die die Knochenbildung regulieren, mit ihren Rezeptoren interagieren. All dies, um neue Moleküle zu entwickeln, die diese Wechselwirkungen effizient stören können. Wir haben im Tandem zwischen Computer und Labor gearbeitet, neue Moleküle entwerfen und testen, die Ergebnisse in unsere Molekülmodelle zurückführen und mehr über die molekularen Eigenschaften erfahren, die für unser Ziel erforderlich sind“, erklärt Prof. Pisabarro.

Schließlich hat das Team des Bone Lab von Lorenz Hofbauer ein mit den neuen Molekülen beladenes Biomaterial an Knochendefekten in Mäusen eingesetzt, um deren Wirksamkeit zu testen. Die Gruppe fand heraus, dass Materialien, die die neuartigen Moleküle enthielten, die Standard-Biomaterialien übertrafen und die Knochenheilung um bis zu 50 % verbesserten, was auf ihr Potenzial zur Verbesserung der Knochenregeneration hinweist.

Wertschöpfungskette: Vom Computer zum Labortisch und zurück

Das multidisziplinäre Team verwendete rationales Wirkstoffdesign, um neuartige Moleküle mit maßgeschneiderten Eigenschaften und minimalen Nebenwirkungen zu entwickeln. Durch die Verwendung von Computermethoden zur Vorhersage und Verfeinerung der Eigenschaften der entworfenen Moleküle war das Team in der Lage, eine Reihe von Kandidaten mit dem größten Potenzial zum Ausschalten der Proteine ​​zu entwickeln, die die Knochenregeneration blockieren.

Das Fachwissen der Pisabarro-Gruppe ermöglichte die gründliche Analyse der dreidimensionalen (3D) Strukturen der beiden Proteine, die die Knochenregeneration blockieren. Damit waren sie in der Lage, ihre Interaktion mit ihren Rezeptoren in 3D zu modellieren und sogenannte Hot Spots zu identifizieren, dh spezifische physikalisch-chemische und dynamische Eigenschaften, die für das Zustandekommen der biologischen Interaktion unerlässlich sind.

„Wir haben molekulare Modellierung verwendet, um neue Strukturen zu entwerfen, die relevante Rezeptorinteraktionen mit beiden Proteinen nachahmen. Wir wollten, dass diese Bindung stärker ist als ihre natürlichen Wechselwirkungen. Auf diese Weise würden unsere neuartigen Moleküle gleichzeitig die Proteine ​​entführen und sie effektiv ausschalten, um sie auszuschalten Knochenregeneration an“, erklärt Prof. Pisabarro.

„Die von Pisabarros Gruppe entworfenen Moleküle wurden von unseren Kollegen an der Freien Universität Berlin synthetisiert und anschließend mittels biophysikalischer Interaktionsanalyse auf ihre Proteinbindungseigenschaften untersucht“, sagt PD Dr. Hintze. „Für jedes der Moleküle konnten wir die Bindungsstärke mit den Proteinen und deren Interferenz mit der natürlichen Rezeptorbindung der Proteine ​​messen. So konnten wir empirisch aufzeigen, wie effektiv jedes der kleinen Moleküle sein könnte, um die hemmenden Proteine ​​auszuschalten.“ “ Die biologische Relevanz dieser Interaktionsstudien testete die Hofbauer-Gruppe dann in einem Zellkulturmodell und später an Mäusen.

Die Ergebnisse solcher iterativer Tests sind ein wertvolles Gut, das die aktuellen molekularen Modelle der Pisabarro-Gruppe verbessert und als Richtschnur für die Entwicklung neuer und besserer Moleküle in der Zukunft verwendet werden kann. Ein solcher Ansatz stellt auch sicher, dass Tierversuche minimiert werden und erst in der Endphase in das Projekt einfließen.

Die Ergebnisse des Teams stellen einen spannenden Schritt nach vorn in der präklinischen Entwicklung dar. Die neu entworfenen Moleküle könnten möglicherweise verwendet werden, um die Proteine ​​auszuschalten, die die Knochenregeneration blockieren, und zur Entwicklung neuartiger, wirksamerer Behandlungen für Knochenbrüche und andere knochenbedingte Erkrankungen führen.