Wissenschaftler entschlüsseln, wie nicht resistente Formen von Staph aureus Antibiotika fast wie ein Superbug vereiteln

Staphylococcus aureus (S. aureus) hat eine Menge Überraschungen in seiner Tasche schmutziger Tricks, und zu den rätselhaftesten gehört die Fähigkeit nicht resistenter Formen der Bakterien, selbst nach Exposition gegenüber hohen Konzentrationen chemischer Kampfstoffe aus Antibiotika unversehrt zu bleiben das sollte in der Lage sein, es zu töten.

Diese unheimliche Fähigkeit von nicht-resistenten Formen der Bakterien ist ein Trick, der es diesen Mikroben ermöglicht, Medikamente fast so einfach abzuwehren wie ihre arzneimittelresistenten Gegenstücke. Der Besitz von Medikamenten-Überlebensfähigkeiten ist nur eines von vielen Rätseln, die Wissenschaftler ärgern, die versucht haben herauszufinden, wie S. aureus Wege findet, tödlichen Konzentrationen von antimikrobiellen Mitteln auszuweichen.

Wissenschaftler sagen, dass die Fähigkeit der Bakterien, gegenüber starken Medikamenten undurchlässig zu bleiben, der Grund dafür ist, warum eine wachsende Zahl von Patienten weltweit Infektionen mit nicht resistenten Stämmen nicht abschütteln kann.

„Staphylococcus aureus kann Infektionen verursachen, die oft chronisch und schwer zu behandeln sind, selbst wenn die Bakterien nicht antibiotikaresistent sind“, berichtet Dr. Markus Huemer, Hauptautor einer neuen Studie, die sich mit den biologischen Mechanismen befasst, die der Fähigkeit von S. aureus, um Antibiotika zu vereiteln.

Huemer, ein Forscher in der Abteilung für Infektionskrankheiten und Krankenhaushygiene am Universitätsspital Zürich, arbeitete mit einem internationalen Team von Mikrobiologen zusammen, um aufzudecken, wie eine komplexe Kaskade chemischer Aktivitäten die Bakterien offenbar vor Antibiotikaangriffen schützt. Der Befund könnte Ärzten schließlich helfen, Infektionen zu bekämpfen, die durch nicht resistente, aber komplexe Formen der Bakterien verursacht werden, die häufig menschliches Gewebe und den Blutkreislauf infiltrieren.

S. aureus ist ein infektionsverursachendes Bakterium und es gibt Dutzende von Stämmen, die menschliches Gewebe und Blut infiltrieren können. Aber S. aureus besiedelt auch mysteriöserweise die Nasenwege von etwa 30 % der Menschen auf der Erde als Teil ihres Mikrobioms. Die Fähigkeit eines ansonsten infektiösen Bakteriums, sich anzusiedeln, ohne eine Infektion zu verursachen, scheint durch die Zusammensetzung der nasalen Mikrobiota dieser Personen kontrolliert zu werden.

Die Komplexität von S. aureus endet hier nicht, denn besorgniserregender sind die arzneimittelresistenten Formen der Bakterien, tödliche Bedrohungen, bekannt als MRSA – Methicillin-resistenter S. aureus – sowie VISA oder Vancomycin-Zwischenprodukt S. aureus, und VRSA, Vancomycin-resistenter S. aureus.

MRSA stellt nicht nur im Gesundheitswesen eine Bedrohung dar, sondern auch in Gemeinden, in denen es in Fitnessstudios, Umkleideräumen, Schulen und unzähligen anderen Orten übertragen wird, an denen sich Menschen versammeln.

Die US Centers for Disease Control and Prevention beschreiben S. aureus als eine der häufigsten Bakterienarten, die den Menschen besiedeln, und Antibiotika-resistente Sorten können Patienten wochen- bis monatelang belasten und sie auf lange Krankenhausaufenthalte und langwierige Behandlungen beschränken. Infektionen können sich auch als tödlich erweisen. Nach Angaben der CDC treten in den Vereinigten Staaten jährlich fast 120.000 Blutstrominfektionen mit S. aureus und 20.000 damit verbundene Todesfälle auf.

Das unausweichliche wissenschaftliche Rätsel bezüglich der Bakterien dreht sich jedoch um diese einfache Frage: Wie kann S. aureus tödliche Dosen starker Antibiotika in einem nicht resistenten Zustand überleben? Es ist eine Superkraft, die Bakterienstämme besitzen, die nicht einmal Superbugs sind, und es hat ein globales Team von Wissenschaftlern gebraucht, um vollständig zu erklären, warum diese Fähigkeit in bestimmten S. aureus-Stämmen aufgetreten ist.

Schreiben ins Tagebuch Wissenschaftliche Signalisierung, haben Huemer und seine Kollegen begonnen, einige der Geheimnisse um S. aureus zu lüften. In einer Reihe von Experimenten haben die Forscher herausgefunden, wie diese nicht resistenten Bakterienkolonien unbeschadet davonkommen. Die Forschung bietet einen faszinierenden neuen Einblick in einen bemerkenswerten, aber bisher geheimen Aspekt des Lebens eines der allgegenwärtigsten Bakterien der Welt.

S. aureus ist in der Lage, hohe Konzentrationen von Antibiotika zu überleben, weil es einen Weg entwickelt hat, seine Stoffwechselaktivitäten dramatisch zu verlangsamen und in einem Zustand nahezu suspendierter Animation zu verharren, „weil die meisten Antibiotika nur auf metabolisch aktive Zellen wirken“, behauptete Huemer.

Im Laufe der Evolution hat S. aureus herausgefunden, wie er sein Wachstum verlangsamen kann, eine Nachricht, die von einem Signalmolekül durch Bakterienkolonien gesendet wird, wenn Menschen S. aureus mit Antibiotika angreifen. Das Signalmolekül hilft dabei, die Verlangsamung des bakteriellen Stoffwechsels und Wachstums zu kontrollieren, und zwingt S. aureus in einen Überlebensmodus, indem es weniger aktiv und ruhiger wird. Wenn die Bedrohung vorbei ist, signalisiert ein anderes Molekül der Kolonie, wieder metabolisch aktiv zu werden.

Das erste dieser Signalmoleküle heißt PknB; die zweite, Stp. Jeder spielt eine entscheidende Rolle dabei, dass S. aureus trotz des chemischen Kampfes, der gegen ihn geführt wird, bestehen bleibt. Persistenz – Überleben – ist ein so komplizierter Teil der Evolutionsgeschichte der Bakterien, dass die Bakterienzellen deutlich zeigen, wie es geht, wenn Wissenschaftler S. aureus harten experimentellen Bedingungen aussetzen.

„Subpopulationen von Persisterzellen sind metabolisch ruhig, ein Zustand, der mit verzögertem Wachstum, reduzierter Proteinsynthese und erhöhter Toleranz gegenüber Antibiotika verbunden ist“, bemerkte Huemer und wies darauf hin, dass der reduzierte Stoffwechsel es den Bakterien ermöglicht, von den Medikamenten, die sie angreifen, völlig unbeeindruckt zu sein.

Wie das Team vor Beginn der Forschung wusste, haben Antibiotika ihre besten Abtötungsraten bei metabolisch aktiven Bakterien. S. aureus kommt jedoch zum Stillstand und kommt unbeschadet aus der Antibiotika-Attacke.

In Zusammenarbeit mit einem weit verstreuten Team von Kollegen in den Vereinigten Staaten und Australien fanden Huemer und seine Mitarbeiter heraus, dass diese Subpopulationen von Persistenzzellen aus nicht wachsenden oder superlangsam wachsenden S. aureus bestanden. Diese Nachzügler ermöglichten es der Bakterienkolonie, die Antibiotika-Exposition ohne die Resistenzmechanismen zu überleben, die in Kolonien von hoch arzneimittelresistenten Formen der Bakterien wie MRSA gefunden wurden.

In ihrer Forschungsarbeit schreiben Huemer und Kollegen die Fähigkeit der Persister, Antibiotika abzuwehren, dem Signalnetzwerk zu. Als Teil ihrer Experimente setzten Huemer und Kollegen S. aureus stressigen sauren Bedingungen aus, ähnlich denen, die in Wirtsgeweben anzutreffen sind.

Die sauren Bedingungen verzögerten das Wachstum von S. aureus und erhöhten dadurch die bakterielle Toleranz gegenüber verschiedenen Antibiotika. Das Team entdeckte auch, dass das PknB-Molekül aktiviert wird, sobald die Antibiotika die Kolonie überschwemmen.

PknB erfüllt chemisch gesehen eine entscheidende Aufgabe. Es signalisiert die Anlagerung von Phosphatgruppen an die Aminosäuren Serin und Threonin. Die Zugabe von Phosphatgruppen zu diesen Aminosäuren hilft, die bakterielle Stoffwechselaktivität zu verlangsamen. Wenn die Bedrohung vorüber ist, kehrt ein anderes Molekül, Stp, die Aktivität von PknB um, sodass die Bakterien wieder aktiv werden können. Huemer und das Team verwendeten ausgeklügelte Tools, um ihre Beobachtungen zu überprüfen.

„Mithilfe von Phosphopeptid-Anreicherung und Massenspektrometrie-basierter Proteomik haben wir Ziele der Serin-Threonin-Phosphorylierung identifiziert, die das Wachstum und den Stoffwechsel von Bakterien regulieren könnten“, schrieb Huemer Wissenschaftliche Signalisierung. Das bedeutet, dass die Serin-Threonin-Phosphorylierung ein entscheidender Schritt für S. aureus ist, um sich selbst gegen Antibiotika zu stärken, auch ohne die hochentwickelten biologischen Werkzeuge, die arzneimittelresistente Bakterien verwenden, um Arzneimitteln zu widerstehen.

Das Team schloss seinen Bericht ab, indem es betonte, dass eine menschliche Behandlungsstrategie entwickelt werden kann, um in die Signalprozesse einzugreifen, indem die beiden Mediatoren – PknB und Stp – modifiziert werden. Sie starten und stoppen die Serin-Threonin-Phosphorylierung und fungieren als Torwächter, die es S. aureus ermöglichen, in einer feindlichen oder gastfreundlichen chemischen Umgebung zu gedeihen.

Ihre Manipulation bietet eine Möglichkeit, diese beiden Wege zu kontrollieren und möglicherweise chronische S. aureus-Infektionen zu stoppen, indem hartnäckige Persisterzellen eliminiert werden.

„Unsere Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Phosphorregulation bei der Vermittlung von bakterieller Ruhe und Antibiotikatoleranz und legen nahe, dass das Targeting von PknB oder Stp eine zukünftige therapeutische Strategie bieten könnte, um die Bildung von Persistern während S. aureus-Infektionen zu verhindern“, schloss Huemer.

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