Ein Team von Wissenschaftlern unter der Leitung des iHuman Institute der ShanghaiTech University hat die Kryo-Elektronenmikroskopie-Strukturen des menschlichen Bittergeschmacksrezeptors TAS2R46, der mit G-Protein komplexiert ist, sowohl in Strychnin-gebundener als auch in Apo-Form bestimmt und analysiert und das erste dreidimensionale Bild von geliefert ein menschlicher Geschmacksrezeptor. Diese Studie wurde als Forschungsartikel in der neuesten Ausgabe von veröffentlicht Wissenschaft.
Das Forschungsteam enthüllte mehrere Merkmale von TAS2R46, darunter unterschiedliche Rezeptorstrukturen, die mit bekannten GPCRs vergleichbar sind, einen neuen „Kippschalter“, aktivierungsbezogene Motive und eine Vorkopplung des Mini-G-Proteins Gustducin. Gleichzeitig enthüllte das Team auch den Bindungsmodus von Strychnin in TAS2R46. Strychnin ist ein giftiges bitteres Alkaloid, das aus den Samen von Strychnos nux-vomica gewonnen wird und als Kraut in der traditionellen chinesischen Medizin zur Behandlung von Dyspepsie und Schmerzen verwendet wird.
Durch den Vergleich der Konformationsänderungen zwischen Apo- und Strychnin-gebundenen Strukturen fanden die Forscher heraus, dass der extrazelluläre Teil von TAS2R46 dynamisch ist, während der intrazelluläre Teil eher statisch ist. Zusätzlich wurde ein neuer Toggle-Switch-Rest Y2416.48T für die TAS2R46-Aktivierung identifiziert. Diese Merkmale legen den möglichen vielfältigen Ligandenerkennungs- und Aktivierungsprozess von TAS2R46 nahe.
„Die 3D-Strukturen bieten eine Grundlage für die weitere Erforschung anderer Bittergeschmacksrezeptoren und ihrer therapeutischen Anwendungen“, sagte Prof. Zhi-Jie Liu, einer der korrespondierenden Autoren der Veröffentlichung und Executive Director des iHuman Institute.
Prof. Tian Hua, der andere korrespondierende Autor, fügte hinzu: „Noch wichtiger ist, dass Bittergeschmacksrezeptoren eine geringe Sequenzidentität aufweisen (
Weixiu Xu et al, Strukturbasis für die Strychnin-Aktivierung des menschlichen Bittergeschmacksrezeptors TAS2R46, Wissenschaft (2022). DOI: 10.1126/science.abo1633. www.science.org/doi/10.1126/science.abo1633
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